Een studie van ABC294640 (Yeliva ®) alleen en in combinatie met hydroxychloroquinesulfaat bij de behandeling van patiënten met gevorderd cholangiocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met histologisch bevestigde intrahepatische, perihilaire of extrahepatische CCA.
2. Patiënten met niet meer dan 2 eerdere behandelingen met systemische antineoplastische therapie voor CCA.
3. De tumor is inoperabel en niet vatbaar voor curatieve therapie.
4. Een of meer tumoren meetbaar op CT-scan volgens RECIST 1.1.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0- 1.
6. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
7. Leeftijd ≥18 jaar.
8. Ondertekende, schriftelijke IRB-goedgekeurde geïnformeerde toestemming.
9. Een negatieve zwangerschapstest (indien vrouwelijk).

10. Aanvaardbare lever- en nierfunctie:

    • Bilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (CTCAE Graad 2 baseline)
    • ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN),
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN (CTCAE Graad 1 baseline)
    • Albumine > 3,0 g/dL

11. Aanvaardbare hematologische status:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1000 cellen/mm3
    • Aantal bloedplaatjes ≥75.000 (plt/mm3) (CTCAE Graad 1 baseline)
    • Hemoglobine ≥ 9 g/dl

12. Aanvaardbare controle van de bloedsuikerspiegel:

    - Nuchtere glucosewaarde ≤ 160 mg/dL (CTCAE Graad 1 baseline)

13. Urineonderzoek: geen klinisch significante afwijkingen.
14. Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN na correctie van voedingstekorten die mogelijk hebben bijgedragen aan verlengde PT/PTT.

15. Voor mannen en vrouwen die kinderen kunnen krijgen, de bereidheid om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek. Als vrouw (of vrouwelijke partner van mannelijke patiënt) ofwel niet in de vruchtbare leeftijd was (gedefinieerd als postmenopauzaal gedurende ≥ 1 jaar of chirurgisch steriel [bilaterale tubaligatie, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie]) of een van de volgende medisch aanvaardbare geboortemethoden beoefende controlegroep en stemde ermee in om het regime gedurende de hele duur van het onderzoek voort te zetten:

    • Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva gedurende 3 opeenvolgende maanden voorafgaand aan het baseline-/randomisatiebezoek.
    • Totale onthouding van geslachtsgemeenschap (≥ 1 volledige menstruatiecyclus vóór het basisbezoek/randomisatiebezoek).
    • Spiraaltje.
    • Dubbele barrièremethode (condooms, spons, pessarium of vaginale ring met zaaddodende gelei of crème

Uitsluitingscriteria:

1. >2 eerdere systemische antineoplastische regimes voor CCA.
2. Eerder ABC294640 of HCQ (of chloroquine) hebben gekregen voor de behandeling van een maligniteit.
3. New York Heart Association Klasse III of IV, hartziekte, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmie of tekenen van ischemie op ECG.
4. Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties die systemische therapie vereisen.
5. Zwangere of zogende vrouwen. OPMERKING: Als een vrouw zwanger werd of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

6. Behandeling met bestralingstherapie, chirurgie, chemotherapie of onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

   Patiënten die > 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling met ABC294640 en HCQ een antineoplastische therapie hadden gekregen, moeten hersteld zijn van de reversibele effecten van eerdere antineoplastische therapie (met uitzondering van alopecia en graad 1 neuropathie).

7. Onwil of onvermogen om te voldoen aan de procedures vereist in dit protocol.
8. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
9. Ernstige niet-kwaadaardige ziekte (bijv. hydronefrose, leverfalen of andere aandoeningen) die naar de mening van de onderzoeker en/of de sponsor de doelstellingen van het protocol in gevaar kunnen brengen.
10. Patiënten die momenteel een ander onderzoeksmiddel kregen.
11. Patiënten die geneesmiddelen kregen die gevoelige substraten waren van CYP450 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 of 2D6, of sterke remmers of inductoren van alle belangrijke CYP450-iso-enzymen die niet gestopt hadden kunnen worden na ten minste 7 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer was) ) vóór aanvang van de behandeling met ABC294640, niet vervangen kon worden door een ander geschikt medicijn of niet gegeven kon worden voor de duur van de klinische studie, moet worden besproken met de medische monitor om te bepalen of u in aanmerking komt voor de studie.
12. Patiënten die warfarine, apixaban, argatroban of rivaroxaban gebruiken.
13. Als de patiënt HCQ moet krijgen, reeds bestaande retinopathie.
14. Bekende geschiedenis van G-6-PD-deficiëntie, porfyrie of psoriasis.
15. Geschiedenis van maculaire degeneratie, gezichtsveldveranderingen, retinale ziekte of cataract die funduscopische oogonderzoeken zouden verstoren.
16. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als HCQ.