En undersøgelse af ABC294640 (Yeliva ®) alene og i kombination med hydroxychloroquinsulfat til behandling af patienter med avanceret cholangiocarcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologisk bekræftet intrahepatisk, perihilær eller ekstrahepatisk CCA.
2. Patienter med ikke mere end 2 tidligere behandlinger med systemisk anti-neoplastisk behandling for CCA.
3. Tumoren er uoperabel og ikke modtagelig for helbredende terapi.
4. En eller flere tumorer, der kan måles på CT-scanning pr. RECIST 1.1.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
6. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
7. Alder ≥18 år.
8. Underskrevet, skriftlig IRB-godkendt informeret samtykke.
9. En negativ graviditetstest (hvis kvinden).

10. Acceptabel lever- og nyrefunktion:

    • Bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (CTCAE Grade 2 baseline)
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN),
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN (CTCAE Grade 1 baseline)
    • Albumin > 3,0 g/dL

11. Acceptabel hæmatologisk status:

    • Absolut neutrofiltal ≥1000 celler/mm3
    • Blodpladeantal ≥75.000 (plt/mm3) (CTCAE Grade 1 baseline)
    • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL

12. Acceptabel blodsukkerkontrol:

    - Fastende glukoseværdi ≤ 160 mg/dL (CTCAE Grade 1 baseline)

13. Urinalyse: Ingen klinisk signifikante abnormiteter.
14. Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 X ULN efter korrektion af ernæringsmangler, der kan have bidraget til forlænget PT/PTT.

15. For mænd og kvinder med børneproducerende potentiale, villighed til at bruge effektive præventionsmetoder under undersøgelsen. Hvis kvinden (eller kvindelig partner til en mandlig patient) enten ikke var i den fødedygtige alder (defineret som postmenopausal i ≥ 1 år eller kirurgisk steril [bilateral tubal ligering, bilateral oophorektomi eller hysterektomi]) eller praktiserede en af ​​følgende medicinsk acceptable fødselsmetoder kontrol og aftalt at fortsætte med kuren under hele undersøgelsens varighed:

    • Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler i 3 på hinanden følgende måneder før baseline/randomiseringsbesøget.
    • Total afholdenhed fra samleje (≥ 1 komplet menstruationscyklus før baseline/randomiseringsbesøget).
    • Intrauterin enhed.
    • Dobbeltbarrieremetode (kondomer, svamp, mellemgulv eller vaginalring med sæddræbende gelé eller creme

Ekskluderingskriterier:

1. >2 tidligere systemiske anti-neoplastiske regimer for CCA.
2. Har tidligere modtaget ABC294640 eller HCQ (eller klorokin) til behandling af en malignitet.
3. New York Heart Association klasse III eller IV, hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, ustabil arytmi eller tegn på iskæmi på EKG.
4. Aktive, ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner, der kræver systemisk terapi.
5. Gravide eller ammende kvinder. BEMÆRK: Hvis en kvinde blev gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltog i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

6. Behandling med strålebehandling, kirurgi, kemoterapi eller forsøgsbehandling inden for 28 dage før studiestart.

   Patienter, der havde modtaget antineoplastisk behandling > 28 dage før påbegyndelse af behandling med ABC294640 og HCQ, skal være kommet sig over de reversible virkninger af tidligere antineoplastisk behandling (med undtagelse af alopeci og grad 1 neuropati).

7. Uvilje eller manglende evne til at overholde de procedurer, der kræves i denne protokol.
8. Kendt infektion med human immundefektvirus.
9. Alvorlig ikke-malign sygdom (f.eks. hydronefrose, leversvigt eller andre tilstande), der kan kompromittere protokolmål efter investigator og/eller sponsor.
10. Patienter, der i øjeblikket fik et andet forsøgsmiddel.
11. Patienter, der fik lægemidler, der var følsomme substrater af CYP450 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 eller 2D6, eller stærke hæmmere eller inducere af alle større CYP450-isozymer, som ikke kunne have været stoppet i mindst 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der var længere ) før påbegyndelse af behandling med ABC294640, ikke kunne være blevet erstattet med en anden passende medicin eller ikke givet i den kliniske undersøgelses varighed, skal drøftes med lægemonitoren for at afgøre, om det er egnet til undersøgelsen.
12. Patienter, der tager warfarin, apixaban, argatroban eller rivaroxaban.
13. Hvis patienten skal modtage HCQ, allerede eksisterende retinopati.
14. Kendt historie med G-6-PD-mangel, porfyri eller psoriasis.
15. Anamnese med makuladegeneration, synsfeltændringer, nethindesygdom eller grå stær, der ville forstyrre funduskopiske øjenundersøgelser.
16. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som HCQ.