Un estudio de ABC294640 (Yeliva ®) solo y en combinación con sulfato de hidroxicloroquina en el tratamiento de pacientes con colangiocarcinoma avanzado

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con CCA intrahepática, perihiliar o extrahepática confirmada histológicamente.
2. Pacientes con no más de 2 tratamientos previos con terapia antineoplásica sistémica para CCA.
3. El tumor es irresecable y no susceptible de tratamiento curativo.
4. Uno o más tumores medibles en una tomografía computarizada según RECIST 1.1.
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
6. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
7. Edad ≥18 años.
8. Consentimiento informado firmado y por escrito aprobado por el IRB.
9. Una prueba de embarazo negativa (si es mujer).

10. Función hepática y renal aceptable:

    • Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (línea base CTCAE Grado 2)
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior de lo normal (ULN),
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN (línea base CTCAE Grado 1)
    • Albúmina > 3,0 g/dL

11. Estado hematológico aceptable:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000 células/mm3
    • Recuento de plaquetas ≥75.000 (plt/mm3) (línea de base CTCAE Grado 1)
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

12. Control aceptable del azúcar en la sangre:

    - Valor de glucosa en ayunas ≤ 160 mg/dL (línea base CTCAE Grado 1)

13. Análisis de orina: Sin anomalías clínicamente significativas.
14. Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 X ULN después de la corrección de las deficiencias nutricionales que pueden haber contribuido a prolongar el PT/PTT.

15. Para hombres y mujeres en edad fértil, voluntad de usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio. Si la mujer (o la pareja femenina del paciente masculino) no estaba en edad fértil (definida como posmenopáusica durante ≥ 1 año o quirúrgicamente estéril [ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral o histerectomía]) o practicaba uno de los siguientes métodos de parto médicamente aceptables control y acordó continuar con el régimen a lo largo de la duración del estudio:

    • Anticonceptivos orales, implantables o inyectables durante 3 meses consecutivos antes de la visita inicial/aleatorización.
    • Abstinencia total de las relaciones sexuales (≥ 1 ciclo menstrual completo antes de la visita inicial/aleatorización).
    • Dispositivo intrauterino.
    • Método de doble barrera (preservativo, esponja, diafragma o anillo vaginal con gel o crema espermicida)

Criterio de exclusión:

1. >2 regímenes antineoplásicos sistémicos previos para CCA.
2. Haber recibido previamente ABC294640 o HCQ (o cloroquina) para el tratamiento de una neoplasia maligna.
3. Clase III o IV de la New York Heart Association, enfermedad cardíaca, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmia inestable o evidencia de isquemia en el ECG.
4. Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieren tratamiento sistémico.
5. Mujeres embarazadas o lactantes. NOTA: Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

6. Tratamiento con radioterapia, cirugía, quimioterapia o terapia de investigación dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio.

   Los pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento antineoplásico > 28 días antes de iniciar el tratamiento con ABC294640 y HCQ deben haberse recuperado de los efectos reversibles del tratamiento antineoplásico previo (con excepción de la alopecia y la neuropatía de grado 1).

7. Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo.
8. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
9. Enfermedad grave no maligna (p. ej., hidronefrosis, insuficiencia hepática u otras afecciones) que podría comprometer los objetivos del protocolo en opinión del investigador y/o del patrocinador.
10. Pacientes que actualmente estaban recibiendo cualquier otro agente en investigación.
11. Pacientes que estaban recibiendo medicamentos que eran sustratos sensibles de CYP450 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 o 2D6, o inhibidores o inductores potentes de todas las isoenzimas principales de CYP450 que no se podían haber suspendido al menos 7 días o 5 semividas (lo que fuera más largo). ) antes de comenzar el tratamiento con ABC294640, no se pudo haber reemplazado con otro medicamento apropiado o no se administró durante la duración del estudio clínico, debe discutirse con el Monitor Médico para determinar la elegibilidad para el estudio.
12. Pacientes que estén tomando warfarina, apixabán, argatrobán o rivaroxabán.
13. Si el paciente va a recibir HCQ, retinopatía preexistente.
14. Antecedentes conocidos de deficiencia de G-6-PD, porfiria o psoriasis.
15. Antecedentes de degeneración macular, cambios en el campo visual, enfermedad de la retina o cataratas que podrían interferir con los exámenes de fondo de ojo.
16. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la HCQ.