Исследование ABC294640 (Yeliva®) отдельно и в комбинации с сульфатом гидроксихлорохина при лечении пациентов с прогрессирующей холангиокарциномой

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически подтвержденной внутрипеченочной, околокорневой или внепеченочной ОСА.
2. Пациенты с не более чем 2 предшествующими курсами системной противоопухолевой терапии ХСО.
3. Опухоль неоперабельна и не поддается радикальной терапии.
4. Одна или несколько опухолей, поддающихся измерению при компьютерной томографии в соответствии с RECIST 1.1.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
6. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
7. Возраст ≥18 лет.
8. Подписанное письменное информированное согласие, одобренное IRB.
9. Отрицательный тест на беременность (если женщина).

10. Приемлемая функция печени и почек:

    • Билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (исходный уровень 2 степени CTCAE)
    • АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН),
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X ULN (исходный уровень 1 степени CTCAE)
    • Альбумин > 3,0 г/дл

11. Приемлемый гематологический статус:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000 клеток/мм3
    • Количество тромбоцитов ≥75 000 (пл/мм3) (исходный уровень 1 степени CTCAE)
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл

12. Допустимый контроль уровня сахара в крови:

    - Уровень глюкозы натощак ≤ 160 мг/дл (исходный уровень 1 степени CTCAE)

13. Анализ мочи: Клинически значимых отклонений нет.
14. Протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 х ВГН после коррекции нутритивной недостаточности, которая могла способствовать удлинению ПВ/ЧТВ.

15. Для мужчин и женщин детородного потенциала - готовность использовать эффективные методы контрацепции во время исследования. Если женщина (или женщина-партнер пациента-мужчины) либо не имеет детородного возраста (определяется как постменопауза в течение ≥ 1 года или хирургически бесплодна [двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия]), либо практикует один из следующих приемлемых с медицинской точки зрения методов родовспоможения контроля и согласились продолжать режим на протяжении всего исследования:

    • Оральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы в течение 3 месяцев подряд до визита исходного уровня/рандомизации.
    • Полное воздержание от половых контактов (≥ 1 полного менструального цикла до исходного/рандомизированного визита).
    • Внутриматочная спираль.
    • Метод двойного барьера (презервативы, губка, диафрагма или вагинальное кольцо со спермицидным гелем или кремом).

Критерий исключения:

1. > 2 предшествующих системных противоопухолевых схем лечения ОАС.
2. Ранее получавший ABC294640 или HCQ (или хлорохин) для лечения злокачественного новообразования.
3. Класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, заболевание сердца, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная аритмия или признаки ишемии на ЭКГ.
4. Активные, неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, требующие системной терапии.
5. Беременные или кормящие женщины. ПРИМЕЧАНИЕ. Если женщина забеременела или подозревает, что беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

6. Лечение лучевой терапией, хирургическим вмешательством, химиотерапией или экспериментальной терапией в течение 28 дней до включения в исследование.

   Пациенты, получавшие любую противоопухолевую терапию > 28 дней до начала лечения ABC294640 и HCQ, должны были выздороветь от обратимых эффектов предшествующей противоопухолевой терапии (за исключением алопеции и невропатии 1 степени).

7. Нежелание или неспособность соблюдать процедуры, требуемые в этом протоколе.
8. Известное заражение вирусом иммунодефицита человека.
9. Серьезное незлокачественное заболевание (например, гидронефроз, печеночная недостаточность или другие состояния), которое, по мнению исследователя и/или спонсора, может поставить под угрозу цели протокола.
10. Пациенты, получавшие в настоящее время любой другой исследуемый агент.
11. Пациенты, которые получали препараты, которые были чувствительными субстратами CYP450 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 или 2D6, или сильными ингибиторами или индукторами всех основных изоферментов CYP450, которые не могли быть остановлены по крайней мере в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше ) перед началом лечения ABC294640, не могли быть заменены другим подходящим лекарством или не вводились на время клинического исследования, должны быть обсуждены с медицинским монитором для определения права на участие в исследовании.
12. Пациенты, принимающие варфарин, апиксабан, аргатробан или ривароксабан.
13. Если пациент будет получать HCQ, ранее существовавшая ретинопатия.
14. Известная история дефицита G-6-PD, порфирии или псориаза.
15. История дегенерации желтого пятна, изменений полей зрения, заболеваний сетчатки или катаракты, которые могут помешать осмотру глазного дна.
16. История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными HCQ по химическому или биологическому составу.