En studie av ABC294640 (Yeliva ®) ensam och i kombination med hydroxiklorokinsulfat vid behandling av patienter med avancerad kolangiokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologiskt bekräftad intrahepatisk, perihilär eller extrahepatisk CCA.
2. Patienter med högst 2 tidigare behandlingar med systemisk antineoplastisk terapi för CCA.
3. Tumören är ooperbar och inte mottaglig för botande terapi.
4. En eller flera tumörer mätbara på datortomografi per RECIST 1.1.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.
6. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
7. Ålder ≥18 år.
8. Undertecknat, skriftligt IRB-godkänt informerat samtycke.
9. Ett negativt graviditetstest (om det är en kvinna).

10. Acceptabel lever- och njurfunktion:

    • Bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (CTCAE Grade 2 baseline)
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN),
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN (CTCAE Grade 1 baseline)
    • Albumin > 3,0 g/dL

11. Acceptabel hematologisk status:

    • Absolut neutrofilantal ≥1000 celler/mm3
    • Trombocytantal ≥75 000 (plt/mm3) (CTCAE Grade 1 baseline)
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL

12. Acceptabel blodsockerkontroll:

    - Fasteglukosvärde ≤ 160 mg/dL (CTCAE Grade 1 baseline)

13. Urinanalys: Inga kliniskt signifikanta avvikelser.
14. Protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 X ULN efter korrigering av näringsbrister som kan ha bidragit till förlängd PT/PTT.

15. För män och kvinnor med barnproducerande potential, villighet att använda effektiva preventivmedel under studien. Om kvinnlig (eller kvinnlig partner till manlig patient) antingen inte var i fertil ålder (definierad som postmenopausal i ≥ 1 år eller kirurgiskt steril [bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi]) eller utövade någon av följande medicinskt acceptabla födelsemetoder kontroll och gick med på att fortsätta med kuren under hela studien:

    • Orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel under 3 månader i följd före baslinjen/randomiseringsbesöket.
    • Total avhållsamhet från samlag (≥ 1 fullständig menstruationscykel före baslinjen/randomiseringsbesöket).
    • Spiral.
    • Dubbelbarriärmetod (kondomer, svamp, diafragma eller vaginalring med spermiedödande gelé eller kräm

Exklusions kriterier:

1. >2 tidigare systemiska antineoplastiska kurer för CCA.
2. Har tidigare fått ABC294640 eller HCQ (eller klorokin) för behandling av en malignitet.
3. New York Heart Association klass III eller IV, hjärtsjukdom, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabil arytmi eller tecken på ischemi på EKG.
4. Aktiva, okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner som kräver systemisk terapi.
5. Gravida eller ammande kvinnor. OBS: Om en kvinna blev gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltog i denna studie, måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

6. Behandling med strålbehandling, kirurgi, kemoterapi eller undersökningsterapi inom 28 dagar före studiestart.

   Patienter som hade fått någon antineoplastisk behandling > 28 dagar innan behandling med ABC294640 och HCQ påbörjades måste ha återhämtat sig från de reversibla effekterna av tidigare antineoplastisk behandling (med undantag för alopeci och grad 1 neuropati).

7. Ovilja eller oförmåga att följa de förfaranden som krävs i detta protokoll.
8. Känd infektion med humant immunbristvirus.
9. Allvarlig icke-malign sjukdom (t.ex. hydronefros, leversvikt eller andra tillstånd) som kan äventyra protokollets mål enligt utredarens och/eller sponsorns åsikt.
10. Patienter som för närvarande fick något annat prövningsmedel.
11. Patienter som fick läkemedel som var känsliga substrat för CYP450 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 eller 2D6, eller starka hämmare eller inducerare av alla större CYP450-isozymer som inte kunde ha stoppats minst 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som var längre ) innan behandling med ABC294640 påbörjas, inte kan ha ersatts med ett annat lämpligt läkemedel eller inte getts under den kliniska studiens varaktighet måste diskuteras med Medical Monitor för att avgöra lämplighet för studien.
12. Patienter som tar warfarin, apixaban, argatroban eller rivaroxaban.
13. Om patienten ska få HCQ, redan existerande retinopati.
14. Känd historia av G-6-PD-brist, porfyri eller psoriasis.
15. Historik om makuladegeneration, synfältsförändringar, näthinnesjukdom eller grå starr som skulle störa funduskopiska ögonundersökningar.
16. Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som HCQ.