Eine Studie mit ABC294640 (Yeliva®) allein und in Kombination mit Hydroxychloroquinsulfat bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Cholangiokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch bestätigter intrahepatischer, perihilärer oder extrahepatischer CCA.
2. Patienten mit nicht mehr als 2 vorherigen Behandlungen mit systemischer antineoplastischer Therapie für CCA.
3. Der Tumor ist inoperabel und einer kurativen Therapie nicht zugänglich.
4. Ein oder mehrere auf CT-Scans messbare Tumore gemäß RECIST 1.1.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
7. Alter ≥18 Jahre.
8. Unterzeichnete, schriftliche, vom IRB genehmigte Einverständniserklärung.
9. Ein negativer Schwangerschaftstest (falls weiblich).

10. Akzeptable Leber- und Nierenfunktion:

    • Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (Basislinie CTCAE-Grad 2)
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN),
    • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN (CTCAE Grad 1 Ausgangswert)
    • Albumin > 3,0 g/dl

11. Akzeptabler hämatologischer Status:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥1000 Zellen/mm3
    • Thrombozytenzahl ≥ 75.000 (plt/mm3) (CTCAE-Grad 1-Ausgangswert)
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl

12. Akzeptable Blutzuckerkontrolle:

    - Nüchternglukosewert ≤ 160 mg/dL (CTCAE Grad 1 Ausgangswert)

13. Urinanalyse: Keine klinisch signifikanten Anomalien.
14. Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN nach Korrektur von Ernährungsmängeln, die möglicherweise zu einer verlängerten PT/PTT beigetragen haben.

15. Für Männer und Frauen im gebärfähigen Alter Bereitschaft zur Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden während der Studie. Wenn die Frau (oder die Partnerin des männlichen Patienten) entweder nicht im gebärfähigen Alter war (definiert als postmenopausal für ≥ 1 Jahr oder chirurgisch steril [bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie]) oder eine der folgenden medizinisch akzeptablen Geburtsmethoden praktizierte Kontrolle und stimmten zu, das Regime während der gesamten Dauer der Studie fortzusetzen:

    • Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva für 3 aufeinanderfolgende Monate vor dem Baseline-/Randomisierungsbesuch.
    • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr (≥ 1 vollständiger Menstruationszyklus vor dem Basis-/Randomisierungsbesuch).
    • Intrauterinpessar.
    • Doppelte Barrieremethode (Kondome, Schwamm, Diaphragma oder Vaginalring mit spermiziden Gelees oder Cremes

Ausschlusskriterien:

1. >2 frühere systemische antineoplastische Therapien für CCA.
2. Zuvor ABC294640 oder HCQ (oder Chloroquin) zur Behandlung einer bösartigen Erkrankung erhalten haben.
3. New York Heart Association Klasse III oder IV, Herzerkrankung, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmie oder Anzeichen einer Ischämie im EKG.
4. Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern.
5. Schwangere oder stillende Frauen. HINWEIS: Wenn eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger wurde oder vermutet, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

6. Behandlung mit Strahlentherapie, Operation, Chemotherapie oder Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt.

   Patienten, die > 28 Tage vor Beginn der Behandlung mit ABC294640 und HCQ eine antineoplastische Therapie erhalten hatten, müssen sich von den reversiblen Wirkungen einer vorherigen antineoplastischen Therapie erholt haben (mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie Grad 1).

7. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die in diesem Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten.
8. Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus.
9. Schwerwiegende nicht maligne Erkrankung (z. B. Hydronephrose, Leberversagen oder andere Erkrankungen), die nach Meinung des Prüfarztes und/oder des Sponsors die Ziele des Protokolls beeinträchtigen könnten.
10. Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhielten.
11. Patienten, die Arzneimittel erhielten, die sensitive Substrate von CYP450 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 oder 2D6 waren, oder starke Inhibitoren oder Induktoren aller wichtigen CYP450-Isozyme, die nicht mindestens 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger war) hätten gestoppt werden können ) vor Beginn der Behandlung mit ABC294640 nicht durch ein anderes geeignetes Medikament ersetzt werden konnten oder nicht für die Dauer der klinischen Studie verabreicht wurden, müssen mit dem medizinischen Monitor besprochen werden, um die Eignung für die Studie zu bestimmen.
12. Patienten, die Warfarin, Apixaban, Argatroban oder Rivaroxaban einnehmen.
13. Wenn der Patient HCQ erhalten soll, vorbestehende Retinopathie.
14. Bekannte Geschichte von G-6-PD-Mangel, Porphyrie oder Psoriasis.
15. Vorgeschichte von Makuladegeneration, Gesichtsfeldveränderungen, Netzhauterkrankungen oder Katarakten, die die Funduskopie-Augenuntersuchungen beeinträchtigen würden.
16. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie HCQ zurückzuführen sind.