Uno studio su ABC294640 (Yeliva ®) da solo e in combinazione con idrossiclorochina solfato nel trattamento di pazienti con colangiocarcinoma avanzato

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con ACC intraepatico, perilare o extraepatico confermato istologicamente.
2. Pazienti con non più di 2 trattamenti precedenti con terapia antineoplastica sistemica per ACC.
3. Il tumore non è resecabile e non è suscettibile di terapia curativa.
4. Uno o più tumori misurabili alla TAC secondo RECIST 1.1.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
7. Età ≥18 anni.
8. Consenso informato firmato e scritto approvato dall'IRB.
9. Un test di gravidanza negativo (se femmina).

10. Funzionalità epatica e renale accettabile:

    • Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (CTCAE Grado 2 basale)
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN),
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 X ULN (CTCAE Grado 1 basale)
    • Albumina > 3,0 g/dL

11. Stato ematologico accettabile:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1000 cellule/mm3
    • Conta piastrinica ≥75.000 (plt/mm3) (CTCAE Grado 1 basale)
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL

12. Controllo accettabile della glicemia:

    - Valore della glicemia a digiuno ≤ 160 mg/dL (CTCAE Grado 1 basale)

13. Analisi delle urine: nessuna anomalia clinicamente significativa.
14. Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 X ULN dopo la correzione delle carenze nutrizionali che possono aver contribuito al prolungamento di PT/PTT.

15. Per uomini e donne in età fertile, disponibilità a utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante lo studio. Se la donna (o la compagna di un paziente di sesso maschile) non era potenzialmente fertile (definita come in postmenopausa da ≥ 1 anno o chirurgicamente sterile [legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia]) o praticava uno dei seguenti metodi di parto accettabili dal punto di vista medico controllo e ha accettato di continuare con il regime per tutta la durata dello studio:

    • Contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili per 3 mesi consecutivi prima della visita di riferimento/randomizzazione.
    • Astinenza totale dai rapporti sessuali (≥ 1 ciclo mestruale completo prima della visita di riferimento/randomizzazione).
    • Dispositivo intrauterino.
    • Metodo a doppia barriera (preservativo, spugna, diaframma o anello vaginale con gelatine o creme spermicide

Criteri di esclusione:

1. >2 precedenti regimi antineoplastici sistemici per CCA.
2. Precedentemente aver ricevuto ABC294640 o HCQ (o clorochina) per il trattamento di un tumore maligno.
3. Classe III o IV della New York Heart Association, malattia cardiaca, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmia instabile o evidenza di ischemia all'ECG.
4. Infezioni batteriche, virali o fungine attive, incontrollate, che richiedono una terapia sistemica.
5. Donne incinte o che allattano. NOTA: Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

6. - Trattamento con radioterapia, chirurgia, chemioterapia o terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio.

   I pazienti che avevano ricevuto qualsiasi terapia antineoplastica > 28 giorni prima dell'inizio del trattamento con ABC294640 e HCQ devono essersi ripresi dagli effetti reversibili della precedente terapia antineoplastica (ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia di grado 1).

7. Riluttanza o incapacità di rispettare le procedure richieste nel presente protocollo.
8. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana.
9. Malattia grave non maligna (ad es. Idronefrosi, insufficienza epatica o altre condizioni) che potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore e/o dello sponsor.
10. Pazienti che stavano attualmente ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale.
11. Pazienti che stavano ricevendo farmaci che erano substrati sensibili del CYP450 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 o 2D6, o forti inibitori o induttori di tutti i principali isoenzimi del CYP450 che non potevano essere interrotti per almeno 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due fosse più lungo ) prima di iniziare il trattamento con ABC294640, non avrebbe potuto essere sostituito con un altro farmaco appropriato o non somministrato per la durata dello studio clinico deve essere discusso con il Medical Monitor al fine di determinare l'ammissibilità allo studio.
12. Pazienti che assumono warfarin, apixaban, argatroban o rivaroxaban.
13. Se il paziente deve ricevere HCQ, retinopatia preesistente.
14. Storia nota di carenza di G-6-PD, porfiria o psoriasi.
15. Anamnesi di degenerazione maculare, alterazioni del campo visivo, malattia retinica o cataratta che potrebbero interferire con gli esami oculistici del fondo oculare.
16. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'HCQ.