Um estudo de ABC294640 (Yeliva ®) isoladamente e em combinação com sulfato de hidroxicloroquina no tratamento de pacientes com colangiocarcinoma avançado

Critério de inclusão:

1. Pacientes com ACC intra-hepática, peri-hilar ou extra-hepática confirmada histologicamente.
2. Pacientes com não mais de 2 tratamentos anteriores com terapia antineoplásica sistêmica para CCA.
3. O tumor é irressecável e não passível de terapia curativa.
4. Um ou mais tumores mensuráveis ​​na tomografia computadorizada por RECIST 1.1.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
7. Idade ≥18 anos.
8. Consentimento informado assinado e aprovado pelo IRB.
9. Um teste de gravidez negativo (se for mulher).

10. Função hepática e renal aceitável:

    • Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (baseline CTCAE Grau 2)
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN),
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN (CTCAE Grau 1 linha de base)
    • Albumina > 3,0 g/dL

11. Estado hematológico aceitável:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000 células/mm3
    • Contagem de plaquetas ≥75.000 (plt/mm3) (linha de base CTCAE Grau 1)
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

12. Controle aceitável de açúcar no sangue:

    - Valor de glicose em jejum ≤ 160 mg/dL (linha de base CTCAE Grau 1)

13. Urinálise: Sem anormalidades clinicamente significativas.
14. Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 X LSN após correção de deficiências nutricionais que podem ter contribuído para prolongamento do PT/PTT.

15. Para homens e mulheres com potencial para engravidar, disposição de usar métodos anticoncepcionais eficazes durante o estudo. Se mulher (ou parceira de paciente do sexo masculino), não tinha potencial para engravidar (definida como pós-menopausa por ≥ 1 ano ou cirurgicamente estéril [ligadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia]) ou praticando um dos seguintes métodos de parto medicamente aceitáveis controle e concordou em continuar com o regime durante toda a duração do estudo:

    • Contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​por 3 meses consecutivos antes da consulta inicial/randomização.
    • Abstinência total de relações sexuais (≥ 1 ciclo menstrual completo antes da consulta inicial/randomização).
    • Dispositivo intrauterino.
    • Método de dupla barreira (preservativo, esponja, diafragma ou anel vaginal com geleia ou creme espermicida

Critério de exclusão:

1. >2 esquemas antineoplásicos sistêmicos anteriores para CCA.
2. Anteriormente tendo recebido ABC294640 ou HCQ (ou cloroquina) para o tratamento de uma malignidade.
3. Classe III ou IV da New York Heart Association, doença cardíaca, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia instável ou evidência de isquemia no ECG.
4. Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas, que requerem terapia sistêmica.
5. Mulheres grávidas ou amamentando. NOTA: Se uma mulher ficar grávida ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

6. Tratamento com radioterapia, cirurgia, quimioterapia ou terapia experimental dentro de 28 dias antes da entrada no estudo.

   Os pacientes que receberam qualquer terapia antineoplásica > 28 dias antes de iniciar o tratamento com ABC294640 e HCQ devem ter se recuperado dos efeitos reversíveis da terapia antineoplásica anterior (com exceção de alopecia e neuropatia de grau 1).

7. Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo.
8. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana.
9. Doença não maligna grave (por exemplo, hidronefrose, insuficiência hepática ou outras condições) que podem comprometer os objetivos do protocolo na opinião do investigador e/ou do patrocinador.
10. Pacientes que estavam recebendo atualmente qualquer outro agente experimental.
11. Pacientes que estavam recebendo medicamentos que eram substratos sensíveis do CYP450 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 ou 2D6, ou fortes inibidores ou indutores de todas as principais isoenzimas do CYP450 que não poderiam ter sido interrompidos por pelo menos 7 dias ou 5 meias-vidas (o que fosse mais longo ) antes de iniciar o tratamento com ABC294640, não poderia ter sido substituído por outro medicamento apropriado ou não administrado durante o estudo clínico, deve ser discutido com o Monitor Médico para determinar a elegibilidade para o estudo.
12. Pacientes que estão tomando varfarina, apixabana, argatroban ou rivaroxabana.
13. Se o paciente for receber HCQ, retinopatia pré-existente.
14. História conhecida de deficiência de G-6-PD, porfiria ou psoríase.
15. História de degeneração macular, alterações do campo visual, doença da retina ou catarata que possam interferir nos exames de fundo de olho.
16. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à HCQ.