LDL-cholesterolverlagend effect van een nieuw voedingssupplement

Tussen juli 2016 en april 2017 werden in aanmerking komende patiënten geworven onder de poliklinische patiënten die deelnamen aan het Obesitascentrum van de afdeling Endocrinologie 1, Cisanello-ziekenhuis, Pisa, Italië. Patiënten in de leeftijd van 18-75 jaar met serum LDL-C tussen 130-180 mg/dL, niet significant gewijzigd door een geschikt dieetregime, kwamen in aanmerking voor de studie. Dertig patiënten, allemaal blank, werden gescreend. Tien werden uitgesloten tijdens het screeningproces omdat ze niet voldeden aan alle inclusiecriteria (screening mislukt). Twintig patiënten werden aldus gerandomiseerd, 10 naar de A>N-reeks en 10 naar de N>A-reeks.

Onderzoeksopzet Het onderzoek werd uitgevoerd in een enkel centrum volgens een gecontroleerd, gerandomiseerd, open-label, cross-over ontwerp. Elke patiënt moest, in willekeurige volgorde, beide behandelingen (A, 1 sachet/dag; N, 1 capsule/dag) gedurende 8 weken ondergaan, elk gescheiden door een uitwasperiode van 4 weken. Het studieplan omvatte het eerste screeningsbezoek (V1), een intakebezoek aan het begin van de eerste behandelperiode (V2), een bezoek aan het einde van de eerste behandelperiode (V3, 56 ± 5 dagen na V2), een out-periode van 4 weken (±5 dagen), een bezoek aan het begin van de tweede (gekruiste) behandelperiode (V4), en een bezoek aan het einde van de tweede behandelperiode (V5, 56 ±5 dagen na V4) ( Figuur 1). Tot-C, LDL-C, HDL-cholesterol (HDL-C), TG, nuchtere bloedglucose, aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT), creatinkinase (CK), gamma-glutamyl-transpeptidase (GGT), humerus bloeddruk en hartslag werden gemeten op V1, V3, V4 en V5. Bloedanalyses werden centraal uitgevoerd in het laboratorium van de Eenheid Endocrinologie met behulp van standaard enzymatische technieken; LDL-C werd direct gemeten. De klinische veiligheid werd tijdens het onderzoek gecontroleerd. Indien nodig kan de patiënt op elk moment tijdens het onderzoek opnieuw worden beoordeeld, afgezien van de geplande bezoeken.

Statistische methoden Het minimale niveau van statistische significantie was vastgesteld op p

De primaire werkzaamheidsvariabele was de LDL-C-verandering tussen het begin en het einde van elke behandelingsperiode, uitgedrukt als een percentage van de initiële waarde. Daarom werden gemiddelde en 95% BI's van veranderingen binnen behandelingsperioden (van V2 naar V3 en van V4 naar V5) voor de experimentele en de controlebehandeling, ongeacht de volgorde, berekend. De hoofdanalyse was de bepaling van het tweezijdige 95% BI van het gemiddelde verschil tussen behandelingen in de primaire variabele. Instelling 0,10 (d.w.z. 10% van de initiële waarde) als het minimale klinisch relevante verschil, werden de twee behandelingen als gelijkwaardig beschouwd als het tweezijdige 95% BI van het verschil in hun LDL-C-verandering ten opzichte van de uitgangswaarde geheel tussen -0,10 en +0,10 lag. Parallelle berekeningen werden uitgevoerd op absolute, in plaats van relatief ten opzichte van baseline, LDL-C-veranderingen. Tot-C en HDL-C werden geanalyseerd zoals hierboven beschreven voor LDL-C; voor TG-niveaus (die ongeveer lognormaal verdeeld waren) werden analoge berekeningen uitgevoerd op logaritmische transformaties en veranderingen werden uitgedrukt als verhoudingen. Vergelijkingen tussen behandelingen werden uitgedrukt als A-N-verschillen voor cholesterolwaarden en als A/N-verhoudingen voor TG-waarden. De effecten op LDL-C werden aanvullend getest in sensitiviteits-multivariate analyses: split-plot variantieanalyse voor cross-over studies naar definitieve baselineveranderingen, en analyse van covariantie op het verschil tussen de uiteindelijke waarden gecorrigeerd voor sequentie en voor het verschil tussen de basiswaarden. Werkzaamheidsanalyses moesten worden uitgevoerd in de intention-to-treat-populatie, d.w.z. alle patiënten met ten minste één post-baselinecontrole). Een sensitiviteitsanalyse van de primaire variabele was ook gepland in de per-protocolpopulatie, d.w.z. alle patiënten zonder ernstige protocolovertredingen. Veiligheidsresultaten moesten worden gerapporteerd bij alle patiënten die ten minste één dosis van één onderzoeksgeneesmiddel hadden ingenomen. Statistische analyses werden uitgevoerd door de Studio Associato Airoldi Cicogna en Ghirri, Milaan, met behulp van de SAS Software versie 9.4 (SAS Inc, Cary, NC).

Steekproefomvang De steekproefomvang werd berekend voor de hierboven beschreven belangrijkste werkzaamheidsanalyse, d.w.z. de bepaling van het tweezijdige 95%-BI van het gemiddelde verschil tussen behandelingen in de LDL-C-verandering ten opzichte van de uitgangswaarde. Uitgaande van een standaarddeviatie (SD) van het verschil van niet meer dan 0,12, op basis van een eerdere cross-over studie voor het verschil tussen monacoline K en placebo [11], werd geschat dat 18 patiënten nodig waren om de gelijkwaardigheid te bewijzen met een macht van 0,80. Dit cijfer werd afgerond op 20 ingeschreven patiënten, rekening houdend met mogelijke uitsluitingen van de analyse.