LDL-Cholesterin senkende Wirkung eines neuen Nahrungsergänzungsmittels

Zwischen Juli 2016 und April 2017 wurden geeignete Patienten unter den ambulanten Patienten rekrutiert, die das Adipositaszentrum der Abteilung für Endokrinologie 1 des Cisanello-Krankenhauses in Pisa, Italien, besuchten. Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren mit einem Serum-LDL-C zwischen 130 und 180 mg/dL, das durch eine geeignete Diät nicht signifikant verändert wurde, wurden als für die Studie geeignet erachtet. Dreißig Patienten, alle Kaukasier, wurden gescreent. Zehn wurden während des Screening-Prozesses ausgeschlossen, weil sie nicht alle Einschlusskriterien erfüllten (Screening-Failure). Zwanzig Patienten wurden somit randomisiert, 10 in die A>N-Sequenz und 10 in die N>A-Sequenz.

Studiendesign Die Studie wurde in einem einzigen Zentrum nach einem kontrollierten, randomisierten, unverblindeten Cross-Over-Design durchgeführt. Jeder Patient musste in randomisierter Reihenfolge beide Behandlungen (A, 1 Beutel/Tag; N, 1 Kapsel/Tag) für 8 Wochen, jeweils getrennt durch eine 4-wöchige Auswaschphase, erhalten. Der Studienplan umfasste den anfänglichen Screening-Besuch (V1), einen Eintrittsbesuch zu Beginn der ersten Behandlungsperiode (V2), einen Besuch am Ende der ersten Behandlungsperiode (V3, 56 ± 5 Tage nach V2), eine Wasch- Behandlungsdauer von 4 Wochen (±5 Tage), ein Besuch zu Beginn des zweiten (überkreuzten) Behandlungszeitraums (V4) und ein Besuch am Ende des zweiten Behandlungszeitraums (V5, 56 ±5 Tage nach V4) ( Abbildung 1). Tot-C, LDL-C, HDL-Cholesterin (HDL-C), TG, Nüchtern-Blutzucker, Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Kreatinkinase (CK), Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT), Humerus Blutdruck und Herzfrequenz wurden bei V1, V3, V4 und V5 gemessen. Blutanalysen wurden zentral im Labor der Abteilung für Endokrinologie unter Verwendung von enzymatischen Standardtechniken durchgeführt; LDL-C wurde direkt gemessen. Die klinische Sicherheit wurde während der gesamten Studie überwacht. Bei Bedarf kann der Patient außerhalb der geplanten Besuche jederzeit während der Studie erneut untersucht werden.

Statistische Methoden Das statistische Signifikanzniveau wurde auf p festgelegt

Die primäre Wirksamkeitsvariable war die LDL-C-Änderung zwischen Beginn und Ende jeder Behandlungsperiode, ausgedrückt als Prozentsatz des Anfangswerts. Daher wurden der Mittelwert und das 95 %-KI der Veränderungen innerhalb der Behandlungsperioden (von V2 zu V3 und von V4 zu V5) für die experimentelle und die Kontrollbehandlung unabhängig von der Reihenfolge berechnet. Die Hauptanalyse war die Bestimmung des zweiseitigen 95 %-KI der mittleren Differenz zwischen den Behandlungen in der primären Variablen. Einstellung 0,10 (d.h. 10 % des Ausgangswerts) als minimaler klinisch relevanter Unterschied, wurden die beiden Behandlungen als gleichwertig angesehen, wenn das zweiseitige 95 %-KI der Differenz ihrer LDL-C-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert vollständig zwischen -0,10 und +0,10 lag. Parallele Berechnungen wurden zu absoluten und nicht zu relativen LDL-C-Veränderungen zum Ausgangswert durchgeführt. Tot-C und HDL-C wurden wie oben für LDL-C beschrieben analysiert; für TG-Spiegel (die ungefähr logarithmisch normalverteilt waren) wurden analoge Berechnungen an logarithmischen Transformationen durchgeführt, und Änderungen wurden als Verhältnisse ausgedrückt. Vergleiche zwischen Behandlungen wurden als A-N-Differenzen für Cholesterinwerte und als A/N-Verhältnisse für TG-Werte ausgedrückt. Die Auswirkungen auf LDL-C wurden zusätzlich in multivariaten Sensitivitätsanalysen getestet: Split-Plot-Varianzanalyse für Cross-Over-Studien zu Änderungen der Endbasislinie und Analyse der Kovarianz der Differenz zwischen den Endwerten, adjustiert für die Sequenz und für die Differenz zwischen die Basiswerte. Wirksamkeitsanalysen mussten in der Intention-to-Treat-Population durchgeführt werden, d. h. alle Patienten mit mindestens einer Post-Baseline-Kontrolle). Eine Sensitivitätsanalyse der Primärvariable war auch in der Per-Protocol-Population geplant, d. h. alle Patienten ohne größere Protokollverletzungen. Sicherheitsergebnisse mussten bei allen Patienten berichtet werden, die mindestens eine Dosis eines Studienmedikaments eingenommen hatten. Statistische Analysen wurden vom Studio Associato Airoldi Cicogna und Ghirri, Mailand, unter Verwendung der SAS Software Version 9.4 (SAS Inc, Cary, NC) durchgeführt.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wurde für die oben beschriebene hauptsächliche Wirksamkeitsanalyse berechnet, d. h. die Bestimmung des zweiseitigen 95 %-KI der mittleren Differenz zwischen den Behandlungen in der LDL-C-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert. Unter der Annahme einer Standardabweichung (SD) des Unterschieds von nicht mehr als 0,12, basierend auf einer früheren Cross-Over-Studie für den Unterschied zwischen Monacolin K und Placebo [11], wurde geschätzt, dass 18 Patienten erforderlich waren, um die Äquivalenz mit einer Power zu beweisen von 0,80. Diese Zahl wurde auf 20 eingeschlossene Patienten gerundet, um mögliche Ausschlüsse aus der Analyse zu ermöglichen.