Prognostische factoren houden COVID-19 longontsteking bij (NIKE_C19)

Er is gemeld dat bijna de helft van de patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen voor longontsteking door Covid-19 bij opname ouderdom of comorbiditeit hebben.

In het bijzonder was hypertensie aanwezig in 30% van de gevallen, diabetes in 19%, coronaire hartziekte in 8% en chronische obstructieve longziekte in 3% van de patiënten.

Verbazingwekkend genoeg werden in de twee grote onderzoeken gepubliceerd in de Lancet en in het New England Journal of Medicine het gewicht van de proefpersonen en hun body mass index (BMI) weggelaten. Obesitas, alleen of in combinatie met diabetes, kan echter een belangrijke aanlegfactor zijn voor een Covid-19-infectie.

Obesitas wordt geassocieerd met een systemische laaggradige ontstekingstoestand met verhoogde circulerende niveaus van veel pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-1β en IL-6.

Behorend tot het aangeboren immuunsysteem, maar kenmerken delend met de adaptieve immuniteit, worden natuurlijke killercellen (NK-cellen) geactiveerd in het witte vetweefsel van proefpersonen met obesitas, waar ze prolifereren en de accumulatie van M1-macrofagen veroorzaken.

NK-cellen zijn de eerste verdedigingslinie tegen virale infecties. Ze bemiddelen cytolyse of apoptose van met virus geïnfecteerde cellen. Bovendien geven NK-cellen pro-inflammatoire cytokines af met antivirale activiteit.

Niet alleen de frequentie van NK-cellen is verminderd bij personen met obesitas, maar ook hun cytotoxische vermogens zijn verminderd.

Een lagere activiteit van NK-cellen is ook aanwezig bij personen met diabetes type 2. Personen met obesitas en/of diabetes type 2 zouden daarom een ​​verhoogde vatbaarheid moeten hebben voor virale infecties.

Het is aangetoond dat hypertensie in 24-30% van de gevallen geassocieerd is met een Covid19-infectie, terwijl diabetes aanwezig was bij 12% tot 22% van de patiënten.

Het wordt nu erkend dat lipiden tal van onmisbare cellulaire functies vervullen en sommige zijn betrokken bij de activering van de immuunactieve cellen. Bovendien zijn lipiden betrokken bij meerdere stappen in de virusreplicatiecyclus, en een recent artikel toonde aan hoe metabole hermodellering van gastheerlipiden significant geassocieerd is met de verspreiding van het menselijk pathogene coronavirus.

Lipiden vertonen zowel ontstekingsbevorderende als ontstekingsremmende activiteiten en interageren met de immuunrespons door de activering van lipide-reactieve T-cellen. Ceramiden (Cer), fosfolipiden of sfingolipiden, maar ook aminozuren en vrije vetzuren (FFA), activeren de pro-inflammatoire routes die resulteren in de activering van toll like receptor-4 (TLR-4) en lysofosfatidylcholines (LPC) die een rol spelen rol in celproliferatie en activatie van T-cellen.

De bloedplaatjesactiverende factor (ook bekend als PAF, PAF-acether of AGEPC, ​​d.w.z. acetyl-glyceryl-ether-fosforylcholine), kan ook een rol spelen. PAF is een krachtige fosfolipidenactivator en bemiddelaar van vele leukocytenfuncties, aggregatie en degranulatie van bloedplaatjes, ontsteking en anafylaxie. Bovendien is het een belangrijke bemiddelaar van bronchoconstrictie.

We veronderstellen dat verschillende lipiden kunnen dienen als biomarkers van patiënten die een ernstigere reactie op het virus zullen ontwikkelen. Meting van het plasmalipidenomisch profiel zal helpen bij het vinden van proefpersonen die meer risico lopen op ernstige longziekte en bij het helpen bepalen van de behandelstrategie.

Het primaire eindpunt van onze prospectieve, observationele studie is het beoordelen van het herstelpercentage bij patiënten met de diagnose Covid-19-pneumonie. Onder de andere secundaire eindpunten willen we de voorspellers vinden van de tijd tot klinische verbetering of ontslag uit het ziekenhuis bij patiënten die getroffen zijn door Covid-19-pneumonie.

Klinische verbetering wordt gedefinieerd als de vermindering van de ernst van Covid-19-pneumonie, uitgedrukt als de overgang van een ernstigere naar een minder ernstige aandoening. De mogelijke uitkomsten zijn 1. Dood; 2. ziekenhuisopname waarvoor extracorporale membraanoxygenatie en/of invasieve mechanische ventilatie nodig is; 3. ziekenhuisopname waarvoor nasale high-flow zuurstoftherapie en/of niet-invasieve mechanische beademing nodig is; 4. ziekenhuisopname, waarbij extra zuurstof nodig is; 5. ontslag uit het ziekenhuis.

Secundaire eindpunten zijn lever-, nier- of multi-orgaanfalen, hartfalen, de werkzaamheid van verschillende farmaceutische behandelingen tegen Covid-19 en de ontwikkeling van voorspellers en biomarkers van de ernst van Covid-19-infectie.

Methoden Alvorens met het onderzoek te beginnen, zal het protocol worden ingediend bij en goedgekeurd door de lokale ethische commissies van de Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Katholieke Universiteit, Rome, Italië. Vóór inschrijving tekent elke proefpersoon de geïnformeerde toestemming.

Inclusiecriteria: gehospitaliseerde proefpersonen van beide geslachten van 18 jaar of ouder met de diagnose longontsteking, bevestigd door beeldvorming van de borst en zuurstofverzadiging (SaO2) ≤ 94% in de omgevingslucht, Covid-19-test positief, geïnformeerde toestemming gegeven voor gegevensverzameling van de patiënt of van de wettelijke vertegenwoordiger van de patiënt als de patiënt te onwel is om toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria: leeftijd jonger dan 18 jaar, zwangerschap of borstvoeding. Nasofaryngeale uitstrijkjes zullen worden genomen voor kwantitatieve real-time polymerasekettingreactie om de diagnose Covid19 te stellen (2 herhaalde tests).

De verzamelde gegevens omvatten het tijdstip van symptomen (hoesten, koorts, kortademigheid, conjunctivitis, diarree, asthenie, artralgie) leeftijd, geslacht, lengte, gewicht, opleiding, alcohol- en rookgewoonten, morbiditeit, plasmaglucose, creatinine, transaminasen, γ-GT, totaal cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden, volledig bloedbeeld, D-dimeer, melkzuurdehydrogenase (LDH), hooggevoelig C-reactief proteïne (hs-CRP), creatinkinase (CK), ferritine, albumine, HbA1c, thoraxfoto's , thorax-CT-scan, therapie voor longontsteking, andere behandelingen, waaronder antihypertensiva en antihyperglycemische middelen, lichaamstemperatuur, bloeddruk en zuurstofstroomsnelheid of andere vormen van zuurstofbehandeling.

Vijf ml plasma verdeeld in aliquots van elk 1 ml zal ook worden verkregen en op geanonimiseerde wijze bij -80°C worden bewaard voor toekomstige analyse, ook door derden.

Primair eindpunt Het primaire eindpunt van de studie is het vergelijken van het gemiddelde herstelpercentage bij patiënten met de diagnose Covid-19-pneumonie, die complicaties vertonen op het moment van ziekenhuisopname (zoals diabetes, obesitas, hart- en vaatziekten, hypertensie of respiratoire insufficiëntie), met het gemiddelde herstelpercentage bij patiënten zonder een van de bovengenoemde complicaties.

Secundaire eindpunten

Een secundair eindpunt van de studie is de vergelijking van de overlevingscurven (tijden tot verbetering) in de twee groepen (patiënten met en zonder complicaties) en tussen patiënten met verschillende soorten complicaties:

1. Hypertensie
2. Obesitas en/of diabetes type 2
3. Hart-en vaatziekte
4. Chronische obstructieve longziekte
5. Geen van de bovengenoemde ziekten Andere eindpunten zijn lever-, nier- of multiorgaanfalen, hartfalen, de werkzaamheid van verschillende farmaceutische behandelingen tegen Covid-19 en de ontwikkeling van voorspellers en biomarkers van de ernst van Covid-19-infectie.

Steekproefomvang De berekening van de steekproefomvang (20) wordt uitgevoerd onder de volgende hypothesen: het herstelpercentage voor patiënten zonder complicaties wordt verondersteld 98% te zijn; het gemiddelde herstelpercentage voor patiënten met een van de volgende complicaties: diabetes, obesitas, hart- en vaatziekten, hypertensie of chronisch ademhalingsfalen, zou 88% zijn. Bovendien wordt aangenomen dat de verhouding tussen de grootte van de twee groepen k=Nc/Nwc = 1 is, ervan uitgaande dat 50% van de patiënten met Covid-19-pneumonie een van de bovengenoemde complicaties heeft. We zijn in feite inclusief overgewicht en obesitas. Om een ​​macht van 0,80 te bereiken, met een ratio k van 1, de kans op verbetering gelijk aan pc = 0,88 en pwc = 0,98 en met een verwacht verschilpercentage van 0,10, is de vereiste steekproefomvang 198 patiënten als α gelijk is aan 0,05.

Statistieken Het verband tussen herstel en patiëntgroepen wordt getoetst door middel van een Fisher exact test. Een Cox Proportional-Hazard-regressie zal worden gebruikt om overlevingscurven (tijden tot verbetering) tussen de bestudeerde groepen te vergelijken door te corrigeren voor de toegediende therapie en voor alle kwantitatieve verzamelde variabelen. Kwantitatieve variabelen, gemeten bij ziekenhuisopname, zullen met behulp van ANOVA tussen groepen worden vergeleken. In univariabele analyses zullen categorische variabelen, zoals geslacht, opleiding, alcoholgebruik en rookgewoonten worden geanalyseerd door middel van een Chi-Squared-test om hun verband met het herstel te bestuderen, terwijl een logistisch regressiemodel zal worden gebruikt om mogelijke kwantitatieve voorspellers van herstel. Een multivariabel logistiek model, met een stapsgewijze selectieprocedure, zal vervolgens worden gebruikt om alle variabelen te testen die significant zijn in een univariabele analyse.