COVID-19-keuhkokuumeen ennustetekijät (NIKE_C19)

On raportoitu, että lähes puolella Covid-19-keuhkokuumeen vuoksi sairaalahoitoon joutuneista potilaista on vanhuus- tai liitännäissairauksia.

Erityisesti verenpainetautia esiintyi 30 %:lla, diabetesta 19 %:lla, sepelvaltimotautia 8 %:lla ja kroonista obstruktiivista keuhkosairautta 3 %:lla potilaista.

Hämmästyttävää kyllä, kahdessa suuressa tutkimuksessa, jotka julkaistiin Lancetissa ja New England Journal of Medicine -lehdessä, koehenkilöiden paino sekä heidän painoindeksinsä (BMI) jätettiin pois. Liikalihavuus voi kuitenkin yksinään tai yhdessä diabeteksen kanssa olla merkittävä altistava tekijä covid-19-infektiolle.

Liikalihavuus liittyy systeemiseen matala-asteiseen tulehdustilaan, jossa verenkierrossa monien tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten IL-1β ja IL-6, tasot lisääntyvät.

Luonnolliset tappajasolut (NK) kuuluvat synnynnäiseen immuunijärjestelmään, mutta niillä on yhteisiä ominaisuuksia adaptiivisen immuniteetin kanssa, ja ne aktivoituvat liikalihavien potilaiden valkoisessa rasvakudoksessa, jossa ne lisääntyvät ja laukaisevat M1-makrofagien kertymisen.

NK-solut ovat ensimmäinen puolustuslinja virusinfektioita vastaan. Ne välittävät viruksen infektoituneiden solujen sytolyysiä tai apoptoosia. Lisäksi NK-solut vapauttavat tulehdusta edistäviä sytokiineja, joilla on antiviraalista aktiivisuutta.

Ei vain NK-solujen esiintymistiheys vähene liikalihavilla koehenkilöillä, vaan myös niiden sytotoksiset kyvyt vähenevät.

Alhaisempi NK-soluaktiivisuus on myös tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä. Sen vuoksi potilailla, joilla on liikalihavuus ja/tai tyypin 2 diabetes, tulisi olla lisääntynyt alttius virusinfektioille.

On osoitettu, että verenpainetauti liittyy Covid19-infektioon 24–30 prosentissa tapauksista, kun taas diabetes oli 12–22 prosentilla potilaista.

Nyt tiedetään, että lipidit suorittavat lukuisia välttämättömiä solutoimintoja ja jotkut niistä ovat mukana immuuniaktiivisten solujen aktivoinnissa. Lisäksi lipidit ovat mukana useissa vaiheissa viruksen replikaatiosyklissä, ja äskettäinen artikkeli osoitti, kuinka isännän lipidien metabolinen uudelleenmuotoilu liittyy merkittävästi ihmisen patogeenisen koronaviruksen lisääntymiseen.

Lipidit osoittavat sekä pro-inflammatorista että anti-inflammatorista aktiivisuutta ja ovat vuorovaikutuksessa immuunivasteen kanssa aktivoimalla lipidireaktiivisia T-soluja. Keramidit (Cer), fosfolipidit tai sfingolipidit, mutta myös aminohapot ja vapaat rasvahapot (FFA), aktivoivat tulehdusta edistäviä reittejä, mikä johtaa maksullisen reseptori-4:n (TLR-4) ja lysofosfatidyylikoliinien (LPC) aktivoitumiseen. rooli solujen lisääntymisessä ja T-solujen aktivoinnissa.

Verihiutaleita aktivoiva tekijä (tunnetaan myös nimellä PAF, PAF-asetteri tai AGEPC, ​​eli asetyyliglyseryylieetteri-fosforyylikoliini) voi myös olla mukana. PAF on voimakas fosfolipidiaktivaattori ja monien leukosyyttien toimintojen, verihiutaleiden aggregaation ja degranulaation, tulehduksen ja anafylaksia välittäjä. Lisäksi se on tärkeä keuhkoputkien supistumisen välittäjä.

Oletamme, että useat lipidit voivat toimia biomarkkereina potilaille, jotka kehittävät vakavamman reaktion virukseen. Plasman lipidomisen profiilin mittaaminen auttaa löytämään henkilöt, joilla on suurempi riski saada vakava keuhkosairaus, ja auttaa kohdistamaan hoitostrategian.

Prospektiivisen havainnointitutkimuksemme ensisijainen päätepiste on arvioida toipumisastetta potilailla, joilla on diagnosoitu Covid-19-keuhkokuume. Muiden toissijaisten päätepisteiden joukossa aiomme selvittää Covid-19-keuhkokuumeeseen sairastuneiden potilaiden kliinisen paranemisen tai sairaalasta kotiutumisen ennustajat.

Kliininen paraneminen määritellään Covid-19-keuhkokuumeen vaikeusasteen alenemisena, joka ilmaistaan ​​siirtymisenä vakavammasta tilasta vähemmän vakavaan. Mahdolliset tulokset ovat 1. Kuolema; 2. sairaalahoito, joka vaatii ekstrakorporaalista kalvohapetusta ja/tai invasiivista mekaanista ventilaatiota; 3. sairaalahoito, joka vaatii nenän korkeavirtaushappihoitoa ja/tai ei-invasiivista mekaanista ventilaatiota; 4. sairaalahoito, joka vaatii lisähappea; 5. sairaalan kotiuttaminen.

Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat maksan, munuaisten tai monielinten vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta, erilaisten lääkehoitojen tehokkuus Covid-19:ää vastaan ​​sekä Covid-19-infektion vakavuuden ennustajien ja biomarkkerien kehittäminen.

Menetelmät Ennen tutkimuksen aloittamista protokolla toimitetaan paikallisille eettisille komiteoille Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS:ssä, Rooma, Italia, ja ne hyväksytään. Ennen ilmoittautumista jokainen tutkittava allekirjoittaa tietoisen suostumuksen.

Sisällytämiskriteerit: 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat sairaalahoidossa olevat molempien sukupuolten koehenkilöt, joilla on diagnosoitu keuhkokuume, rintakehän kuvantaminen ja happisaturaatio (SaO2) ≤ 94 % ilmassa, Covid-19-testi positiivinen, tietoinen suostumus tietojen keräämiseen potilaalta tai potilaan lailliselta edustajalta, jos potilas ei voi antaa suostumustaan.

Poissulkemiskriteerit: ikä alle 18 vuotta, raskaus tai imetys. Nenänielun pyyhkäisynäytteet otetaan kvantitatiivista reaaliaikaista polymeraasiketjureaktiota varten Covid19-diagnoosin tekemiseksi (2 toistuvaa testiä).

Kerätyt tiedot sisältävät oireiden esiintymisajan (yskä, kuume, hengenahdistus, sidekalvotulehdus, ripuli, voimattomuus, nivelkipu), ikää, sukupuolta, pituutta, painoa, koulutusta, alkoholi- ja tupakointitottumuksia, sairastumisia, plasman glukoosia, kreatiniinia, transaminaasit, γ-GT, yhteensä kolesteroli, HDL-kolesteroli, triglyseridit, täydellinen verenkuva, D-dimeeri, maitohappodehydrogenaasi (LDH), erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiini (hs-CRP), kreatinkinaasi (CK), ferritiini, albumiini, HbA1c, rintakehän röntgenkuvat , rintakehän CT-skannaus, keuhkokuumeen hoito, muut hoidot, mukaan lukien verenpainetta alentavat ja verensokeria alentavat aineet, kehon lämpötila, verenpaine ja hapen virtausnopeus tai muun tyyppiset happihoidot.

Myös viisi ml plasmaa jaettuna 1 ml:n eriin saadaan ja säilytetään -80 °C:ssa anonyymisti tulevaa analyysiä varten, mukaan lukien kolmannet osapuolet.

Ensisijainen päätepiste Tutkimuksen ensisijainen päätepiste on verrata keskimääräistä toipumisastetta potilailla, joilla on diagnosoitu Covid-19-keuhkokuume ja joilla on komplikaatioita sairaalaan saapuessaan (kuten diabetes, liikalihavuus, sydän- ja verisuonisairaudet, verenpainetauti tai hengitysvajaus), keskimääräisellä toipumisasteella potilailla, joilla ei ole mitään edellä mainituista komplikaatioista.

Toissijaiset päätepisteet

Tutkimuksen toissijainen päätepiste on eloonjäämiskäyrien (parantumisajat) vertailu kahdessa ryhmässä (potilaat, joilla on komplikaatioita ja ilman komplikaatioita) sekä potilaiden kesken, joilla on erilaisia ​​komplikaatioita:

1. Hypertensio
2. Liikalihavuus ja/tai tyypin 2 diabetes
3. Sydän-ja verisuonitauti
4. Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus
5. Ei mikään yllä olevista sairauksista Muita päätepisteitä ovat maksan, munuaisten tai monielinten vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta, erilaisten lääkehoitojen tehokkuus Covid-19:ää vastaan ​​sekä Covid-19-infektion vakavuuden ennustajien ja biomarkkerien kehittyminen.

Otoskoko Otoskoon laskenta (20) suoritetaan seuraavilla hypoteeseilla: potilaiden toipumisasteen ilman komplikaatioita oletetaan olevan 98 %; Keskimääräisen toipumisasteen potilailla, joilla on jokin seuraavista komplikaatioista: diabetes, liikalihavuus, sydän- ja verisuonitaudit, verenpainetauti tai krooninen hengitysvajaus, oletetaan olevan 88 %. Lisäksi oletetaan, että näiden kahden ryhmän kokojen välinen suhde on k=Nc/Nwc = 1 olettaen, että 50 %:lla Covid-19-keuhkokuumepotilaista on jokin edellä mainituista komplikaatioista. Olemme itse asiassa myös ylipainoisia ja lihavia. Jotta saavutetaan teho 0,80, suhteella k 1, paranemisen todennäköisyydet pc = 0,88 ja pwc = 0,98 ja odotetuilla erosuhteilla 0,10, vaadittu otoskoko on 198 potilasta, jos α on 0,05.

Tilastot Toipumisen ja potilasryhmien välistä yhteyttä testataan Fisherin eksaktitestillä. Cox Proportional-Hazard -regressiota käytetään selviytymiskäyrien (parantumisaikojen) vertaamiseen tutkittujen ryhmien kesken korjaamalla annettua hoitoa ja kaikkia kvantitatiivisia kerättyjä muuttujia. Kvantitatiivisia muuttujia, jotka mitataan sairaalaan tultua, verrataan ryhmien kesken käyttäen ANOVAa. Yksimuuttuja-analyyseissä kategorisia muuttujia, kuten sukupuoli, koulutus, alkoholinkäyttö ja tupakointitottumukset, analysoidaan Chi-neliötestillä niiden yhteyttä toipumiseen, kun taas logistisen regressiomallin avulla testataan mahdollisia kvantitatiivisia ennustajia. elpyminen. Monimuuttujalogistista mallia, jossa on vaiheittainen valintamenettely, käytetään sitten testaamaan kaikki muuttujat, jotka ovat merkittäviä yksimuuttuja-analyysissä.