Venetoclax en Azacitidine voor de behandeling van gerecidiveerd of refractair hoogrisico myelodysplastisch syndroom of chronische myelomonocytische leukemie

Inclusiecriteria:

• Patiënten met MDS met hoog risico na HMA-falen (gemiddeld [Int]-2 of hoog risico volgens het International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndrome [IPSS] met algemene score >= 1,5) met meer blasten > 5% met falen gedefinieerd als eerder ontvangst van 4 cycli van HMA-therapie met uitblijven van een respons, of ziekteprogressie of terugval op enig moment na eerdere respons op HMA-therapie
• Patiënten met recidiverende/refractaire chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) en therapiegerelateerde MDS komen ook in aanmerking
• Hydroxyurea mag het aantal witte bloedcellen verlagen =< 10.000/ul voorafgaand aan de start van venetoclax
• Totaal bilirubine =< 2,0 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij toename het gevolg is van de ziekte van Gilbert of betrokkenheid van leukemie
• Alanine-aminotransferase (ALAT)/aspartaataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN, tenzij overwogen wegens leukemie
• Adequate nierfunctie zoals berekend met behulp van de aangepaste Cockcroft-Gault-vergelijking van >= 30 ml/min OF creatinine < 2 x ULN, tenzij gerelateerd aan de ziekte
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Vrouwen moeten chirurgisch of biologisch steriel zijn of postmenopauzaal zijn (amenorroïsch gedurende ten minste 12 maanden) of, indien ze zwanger kunnen worden, binnen 72 uur voor aanvang van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na de laatste behandeling
• Mannen moeten chirurgisch of biologisch steriel zijn of ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek tot 3 maanden na de laatste behandeling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/prestatiestatus (PS) =< 2

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder met BCL2-remmers zijn behandeld
• Patiënten met MDS met IPSS-risicocategorieën Laag of Int-1 (totale IPSS-score < 1,5)
• Patiënt met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties tussen antiretrovirale medicatie en venetoclax). HIV-testen worden uitgevoerd bij de screening, alleen indien vereist volgens lokale richtlijnen of institutionele normen
• Patiënt waarvan bekend is dat hij positief is voor hepatitis B- of C-infectie (hepatitis C-virusantilichaam [HCV Ab] indicatief voor een eerdere of huidige infectie; en/of positief hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen [HBs Ag] of gedetecteerde gevoeligheid voor hepatitis B-virus-desoxyribonucleïnezuur zuur [HBV-DNA] polymerase kettingreactie [PCR] test voor hepatitis B virus core antilichaam [HBc Ab] en/of hepatitis B virus oppervlakte antilichaam [HBs Ab] positiviteit) met uitzondering van degenen met een ondetecteerbare viral load binnen 3 maanden van screening. (Hepatitis B- of C-test is niet vereist). Proefpersonen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen HBV [d.w.z. HBs Ag- en anti-HBs+] mogen deelnemen
• Patiënt heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling sterke en/of matige CYP3A-inductoren gekregen
• Patiënt heeft grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of Starfruit geconsumeerd binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Patiënt heeft een cardiovasculaire invaliditeitsstatus van New York Heart Association-klasse > 2. Klasse 2 wordt gedefinieerd als een hartaandoening waarbij patiënten zich comfortabel voelen in rust, maar gewone fysieke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid of angina pectoris.
• Patiënt heeft een chronische luchtwegaandoening die continue zuurstof vereist, of een significante voorgeschiedenis van nier-, neurologische, psychiatrische, endocrinologische, metabole, immunologische, lever- of cardiovasculaire aandoeningen, een andere medische aandoening of bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicatie inclusief hulpstoffen van azacitidine die in de mening van de onderzoeker een negatieve invloed zou hebben op zijn/haar deelname aan dit onderzoek
• Patiënt heeft een malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die enterale toediening verhindert
• Patiënt vertoont tekenen van andere klinisch significante ongecontroleerde systemische infectie die therapie vereist (viraal, bacterieel of schimmel)
• Patiënt heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend verzwakt vaccin gekregen

• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van andere maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van:

  • Adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix uteri of carcinoom in situ van de borst
  • Basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid
  • Eerdere maligniteit beperkt en chirurgisch gereseceerd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling; vereist overleg met TA Doctor of Medicine (MD)
• Patiënt heeft een aantal witte bloedcellen > 10 x 10^9/L. (Hydroxyureum of leukaferese mogen aan dit criterium voldoen)
• Vrouwelijk onderwerp heeft positieve resultaten voor zwangerschapstest
• Patiënten met (graad > 1) onopgeloste eerdere behandeling (waaronder chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie, experimentele middelen, bestraling of operatie)