Venetoclax und Azacitidin zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem myelodysplastischem Hochrisikosyndrom oder chronischer myelomonozytärer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Patienten mit Hochrisiko-MDS nach HMA-Versagen (intermediäres [Int]-2 oder hohes Risiko nach dem International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndrome [IPSS] mit Gesamtpunktzahl >= 1,5) mit Blastenüberschuss > 5 %, wobei ein Versagen als zuvor definiert wurde Erhalt von 4 Zyklen HMA-Therapie ohne Ansprechen oder Fortschreiten der Krankheit oder Rückfall zu irgendeinem Zeitpunkt nach vorherigem Ansprechen auf die HMA-Therapie
• Patienten mit rezidivierter/refraktärer chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) und therapiebedingtem MDS sind ebenfalls geeignet
• Hydroxyharnstoff darf die Anzahl der weißen Blutkörperchen vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax auf < 10.000/ul senken
• Gesamtbilirubin = < 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Anstieg ist auf die Gilbert-Krankheit oder eine leukämische Beteiligung zurückzuführen
• Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3,0 x ULN, sofern nicht aufgrund einer leukämischen Beteiligung in Betracht gezogen
• Angemessene Nierenfunktion, berechnet anhand der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung von >= 30 ml/min ODER Kreatinin < 2 x ULN, sofern nicht im Zusammenhang mit der Krankheit
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
• Frauen müssen chirurgisch oder biologisch steril oder postmenopausal (amenorrhoisch für mindestens 12 Monate) sein oder, wenn sie gebärfähig sind, innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Männer müssen chirurgisch oder biologisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Leistungsstatus (PS) =< 2

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor eine Therapie mit BCL2-Inhibitoren erhalten haben
• Patienten mit MDS mit IPSS-Risikokategorien Niedrig oder Int-1 (IPSS-Gesamtscore < 1,5)
• Patient mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Venetoclax). HIV-Tests werden beim Screening nur durchgeführt, wenn dies gemäß den lokalen Richtlinien oder institutionellen Standards erforderlich ist
• Patient, von dem bekannt ist, dass er positiv für eine Hepatitis-B- oder -C-Infektion ist (Hepatitis-C-Virus-Antikörper [HCV-Ab], was auf eine frühere oder aktuelle Infektion hinweist; und/oder positives Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HBs Ag] oder nachgewiesene Empfindlichkeit gegenüber Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure Säuretest [HBV-DNA] Polymerase-Kettenreaktion [PCR]-Test auf Hepatitis-B-Virus-Core-Antikörper [HBc-Ab] und/oder Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantikörper [HBs-Ab]-Positivität), mit Ausnahme derjenigen mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 3 Monaten des Screenings. (Hepatitis B- oder C-Tests sind nicht erforderlich). Personen mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen HBV [d. h. HBs Ag- und Anti-HBs+] können teilnehmen
• Der Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung starke und/oder mäßige CYP3A-Induktoren erhalten
• Der Patient hat innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Starfruit konsumiert
• Der Patient hat einen kardiovaskulären Behinderungsstatus der New York Heart Association-Klasse > 2. Klasse 2 ist als Herzerkrankung definiert, bei der sich die Patienten in Ruhe wohlfühlen, aber normale körperliche Aktivität zu Müdigkeit, Herzklopfen, Dyspnoe oder Angina-Schmerzen führt
• Der Patient hat eine chronische Atemwegserkrankung, die kontinuierlichen Sauerstoff erfordert, oder eine signifikante Vorgeschichte von Nieren-, neurologischen, psychiatrischen, endokrinologischen, metabolischen, immunologischen, hepatischen, kardiovaskulären Erkrankungen, irgendeinen anderen medizinischen Zustand oder eine bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, einschließlich der Hilfsstoffe von Azacitidin, die in die Meinung des Prüfarztes seine Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen würde
• Der Patient hat ein Malabsorptionssyndrom oder einen anderen Zustand, der eine enterale Verabreichung ausschließt
• Der Patient weist Anzeichen einer anderen klinisch signifikanten unkontrollierten systemischen Infektion auf, die eine Therapie erfordert (viral, bakteriell oder durch Pilze)
• Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten

• Der Patient hat innerhalb von 2 Jahren vor Studieneintritt eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von:

  • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder Karzinom in situ der Brust
  • Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Frühere Malignität begrenzt und chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt) mit kurativer Absicht; erfordert Diskussion mit TA Doctor of Medicine (MD)
• Der Patient hat eine Anzahl weißer Blutkörperchen > 10 x 10^9/l. (Hydroxyharnstoff oder Leukapherese sind zulässig, um dieses Kriterium zu erfüllen)
• Weibliches Subjekt hat positive Ergebnisse für den Schwangerschaftstest
• Patienten mit (Grad > 1) ungelöster vorheriger Behandlung (einschließlich Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie, experimentelle Wirkstoffe, Bestrahlung oder Operation)