Venetoclax e Azacitidina per il trattamento della sindrome mielodisplastica ad alto rischio recidivante o refrattaria o della leucemia mielomonocitica cronica

Criterio di inclusione:

• Pazienti con SMD ad alto rischio post-fallimento di HMA (intermedio [Int]-2 o alto rischio secondo l'International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndrome [IPSS] con punteggio complessivo >= 1,5) con eccesso di blasti > 5% con fallimento definito come precedente ricezione di 4 cicli di terapia HMA con mancato raggiungimento di una risposta, o progressione della malattia o recidiva in qualsiasi momento dopo una precedente risposta alla terapia HMA
• Sono ammissibili anche i pazienti con leucemia mielomonocitica cronica recidivante/refrattaria (CMML) e MDS correlata alla terapia
• L'idrossiurea può abbassare la conta leucocitaria =< 10.000/ul prima dell'inizio di venetoclax
• Bilirubina totale = < 2,0 x limite superiore della norma (ULN) a meno che l'aumento non sia dovuto alla malattia di Gilbert o al coinvolgimento leucemico
• Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) =< 3,0 x ULN a meno che non sia considerato a causa di coinvolgimento leucemico
• Adeguata funzionalità renale calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault modificata di >= 30 ml/min, OPPURE creatinina < 2 x ULN, a meno che non sia correlata alla malattia
• Consenso informato scritto firmato
• Le donne devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o in postmenopausa (amenorreiche da almeno 12 mesi) o, se in età fertile, devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento
• I maschi devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/performance status (PS) =< 2

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori di BCL2
• Pazienti con MDS con categorie di rischio IPSS Basso o Int-1 (punteggio IPSS complessivo < 1,5)
• Paziente con nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (a causa di potenziali interazioni farmacologiche tra farmaci antiretrovirali e venetoclax). Il test HIV verrà eseguito durante lo screening, solo se richiesto dalle linee guida locali o dagli standard istituzionali
• Paziente noto per essere positivo all'infezione da epatite B o C (anticorpo del virus dell'epatite C [HCV Ab] indicativo di un'infezione precedente o in corso; e/o antigene di superficie del virus dell'epatite B positivo [HBs Ag] o sensibilità rilevata al virus dell'epatite B-desossiribonucleico test di reazione a catena della polimerasi acida [HBV-DNA] [PCR] per la positività dell'anticorpo del nucleo del virus dell'epatite B [HBc Ab] e/o dell'anticorpo della superficie del virus dell'epatite B [HBs Ab]) ad eccezione di quelli con una carica virale non rilevabile entro 3 mesi di schermatura. (Non è richiesto il test per l'epatite B o C). I soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV [cioè HBs Ag- e anti-HBs+] possono partecipare
• Il paziente ha ricevuto induttori forti e/o moderati del CYP3A nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Il paziente ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o Starfruit nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Il paziente ha uno stato di disabilità cardiovascolare di classe New York Heart Association > 2. La classe 2 è definita come malattia cardiaca in cui i pazienti sono a proprio agio a riposo ma l'attività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso
• Il paziente ha una malattia respiratoria cronica che richiede ossigeno continuo, o una storia significativa di malattie renali, neurologiche, psichiatriche, endocrinologiche, metaboliche, immunologiche, epatiche, cardiovascolari, qualsiasi altra condizione medica o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio inclusi gli eccipienti di azacitidina che in l'opinione dello sperimentatore influenzerebbe negativamente la sua partecipazione a questo studio
• Il paziente ha una sindrome da malassorbimento o un'altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Il paziente mostra evidenza di altre infezioni sistemiche non controllate clinicamente significative che richiedono terapia (virale, batterica o fungina)
• - Il paziente ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio

• Il paziente ha una storia di altri tumori maligni nei 2 anni precedenti l'ingresso nello studio, ad eccezione di:

  • Carcinoma in situ della cervice uterina o carcinoma in situ della mammella adeguatamente trattato
  • Carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle
  • Precedente tumore maligno confinato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo; richiede una discussione con TA Doctor of Medicine (MD)
• Il paziente ha una conta dei globuli bianchi > 10 x 10^9/L. (L'idrossiurea o la leucaferesi possono soddisfare questo criterio)
• Soggetto di sesso femminile risultato positivo al test di gravidanza
• Pazienti con (grado > 1) irrisolti dal trattamento precedente (inclusi chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, agenti sperimentali, radiazioni o chirurgia)