Венетоклакс и азацитидин для лечения рецидивирующего или рефрактерного миелодиспластического синдрома высокого риска или хронического миеломоноцитарного лейкоза

Критерии включения:

• Пациенты с МДС высокого риска после неудачи HMA (промежуточный [Int]-2 или высокий риск по Международной системе прогностической оценки миелодиспластического синдрома [IPSS] с общим баллом> = 1,5) с избытком бластов> 5% с неудачей, определенной как предшествующая получение 4 циклов терапии HMA с отсутствием ответа, прогрессированием заболевания или рецидивом в любое время после предшествующего ответа на терапию HMA
• Пациенты с рецидивирующим/рефрактерным хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ) и МДС, связанным с терапией, также имеют право на участие.
• Гидроксимочевина позволяет снизить количество лейкоцитов = < 10 000/мкл до начала применения венетоклакса.
• Общий билирубин = < 2,0 x верхняя граница нормы (ВГН), если увеличение не связано с болезнью Жильбера или лейкемией.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 x ВГН, если не рассматривается как связанное с вовлечением в лейкемию
• Адекватная функция почек, рассчитанная по модифицированному уравнению Кокрофта-Голта >= 30 мл/мин, ИЛИ креатинин <2 x ВГН, если только это не связано с заболеванием
• Подписанное письменное информированное согласие
• Женщины должны быть хирургически или биологически стерильны или находиться в постменопаузе (аменорея в течение не менее 12 месяцев) или, если они способны к деторождению, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в течение 72 часов до начала лечения. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последнего лечения.
• Мужчины должны быть хирургически или биологически стерильны или согласиться использовать адекватный метод контрацепции во время исследования в течение 3 месяцев после последнего лечения.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG)/рабочий статус (PS) =< 2

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами BCL2.
• Пациенты с МДС с категориями риска IPSS Low или Int-1 (общий балл IPSS < 1,5)
• Пациент с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (из-за потенциальных лекарственных взаимодействий между антиретровирусными препаратами и венетоклаксом). Тестирование на ВИЧ будет проводиться во время скрининга, только если это требуется в соответствии с местными правилами или институциональными стандартами.
• Пациент, о котором известно, что он положительный на инфекцию гепатита В или С (антитела к вирусу гепатита С [HCV Ab], указывающие на предшествующую или текущую инфекцию; и/или положительный поверхностный антиген вируса гепатита В [HBs Ag] или обнаруженная чувствительность к вирусу гепатита В-дезоксирибонуклеиновая кислотная [HBV-ДНК] полимеразная цепная реакция [ПЦР] тест на ядерные антитела к вирусу гепатита В [HBc Ab] и/или поверхностные антитела к вирусу гепатита В [HBs Ab] положительный результат), за исключением случаев с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 3 месяцев скрининга. (Тестирование на гепатит B или C не требуется). Субъекты с серологическими признаками предшествующей вакцинации против HBV [т. е. HBs Ag- и анти-HBs+] могут участвовать
• Пациент получал сильные и/или умеренные индукторы CYP3A в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациент употреблял грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу в течение 3 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациент имеет сердечно-сосудистый статус инвалидности класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации > 2. Класс 2 определяется как сердечное заболевание, при котором пациенты чувствуют себя комфортно в состоянии покоя, но обычная физическая активность приводит к усталости, сердцебиению, одышке или ангинозным болям.
• У пациента имеется хроническое респираторное заболевание, требующее постоянного кислорода, или значительная история почечных, неврологических, психиатрических, эндокринологических, метаболических, иммунологических, печеночных, сердечно-сосудистых заболеваний, любое другое заболевание или известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, включая вспомогательные вещества азацитидина, которые в мнение исследователя неблагоприятно повлияет на его/ее участие в этом исследовании
• У пациента синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному пути введения.
• У пациента имеются признаки другой клинически значимой неконтролируемой системной инфекции, требующей терапии (вирусной, бактериальной или грибковой).
• Пациент получил живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

• У пациента в анамнезе были другие злокачественные новообразования в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением:

  • Адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки или карцинома in situ молочной железы
  • Базально-клеточная карцинома кожи или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи
  • Предыдущее злокачественное новообразование ограничено и хирургически резецировано (или лечено другими способами) с целью излечения; требует обсуждения с TA Doctor of Medicine (MD)
• У пациента количество лейкоцитов > 10 x 10^9/л. (Гидроксимочевина или лейкаферез разрешены для соответствия этому критерию)
• Женщина-субъект имеет положительный результат теста на беременность
• Пациенты с (степень > 1) неразрешившимся после предшествующего лечения (включая химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию, экспериментальные препараты, лучевую терапию или хирургическое вмешательство)