Elektroporatie in een klinische setting (EPIC)

Achtergrond:

Het grootste obstakel voor het preventieve of therapeutische succes van DNA-vaccins is ongetwijfeld hun toediening. Als dit niet eenvoudig, goedkoop en effectief kan worden gemaakt, worden ze misschien geen levensvatbare optie voor menselijk gebruik. Talrijke klinische onderzoeken hebben bevestigd dat een standaard parenterale (voornamelijk intramusculaire of intradermale) toediening met naald en spuit niet voldoende is. Een belangrijk principe, bevestigd door verschillende onderzoeken naar DNA-immunisatie, is dat elektroporatie de expressie van het gecodeerde antigeen drastisch verbetert, evenals de potentie en immunogeniciteit van DNA-vaccins. Elektroporatie (EP) zorgt voor een voorbijgaande toename van de permeabiliteit van het celmembraan, waardoor de opname van DNA wordt verbeterd en dit leidt tot een robuustere immuunrespons. EP omvat de toepassing van korte elektrische pulsen op weefsel om celmembranen op een voorbijgaande en omkeerbare manier permeabel te maken. De tijdelijke vorming van poriën vergemakkelijkt het succesvolle transport van macromoleculen, zoals DNA, dat plaatsvindt in de orde van grootte van microseconden vs. minuten in het geval van alleen passieve diffusie. EP wordt beschouwd als een veilige en goed gevalideerde procedure die gemakkelijk kan worden uitgevoerd als een poliklinische procedure. In dit opzicht is elektrochemotherapie en elektro-genoverdracht met de Cliniporator® (IGEA Srl, Carpi, Italië) toegevoegd aan de klinische praktijk.

Het doel van de huidige studie is daarom om formeel de verdraagbaarheid te bevestigen van elektroporatie gegeven door het EPSGT-pistool en het Cliniporator®-apparaat in een klinische setting van gezonde vrijwilligers, voorafgaand aan de fase I/II-studie van het COVID-19-vaccin in een vergelijkbare populatie .

Studie ontwerp:

Twintig (20) proefpersonen worden 1:1 gerandomiseerd naar een van de volgende EP-condities:

1. spanningsamplitude van 40 V (10 proefpersonen)
2. spanningsamplitude van 60 V (10 proefpersonen). Voor het doel van de studie wordt 0,5 ml steriele 0,9% zoutoplossing intramusculair geïnjecteerd in de deltaspier van de rechterarm met behulp van een gewone insulinespuit die in het EPS-pistool is gestoken; de injectie met zoutoplossing wordt onmiddellijk gevolgd door elektroporatie door het pistool dat is aangesloten op de elektrische pulsgenerator, Cliniporator®.

De elektroporatietechnologie is geoptimaliseerd doordat IGEA een speciaal EPS-elektrodepistool heeft ontwikkeld. Het EPS-pistool is een intuïtieve en handige procedure die in hetzelfde apparaat de injectie van een DNA-vaccin (of een steriele 0,9% zoutoplossing zoals in het geval van de huidige studie) en de afgifte van de elektrische pulsen combineert; de procedure is binnen enkele seconden voltooid. De EP-naalden 7 (diameter 0,45 mm) zijn verborgen onder een schuifdop die in het EPS-pistool is geïntegreerd, om waargenomen pijn die mogelijk verband houdt met angst of angst te verminderen. Met het EPS-pistool kunnen zowel de elektrodenaalden als de injectienaald in de spier worden ingebracht. Door op de zuiger van de spuit te drukken, wordt de inhoud van de spuit geïnjecteerd, door de trekker over te halen wordt de naald van de spuit teruggetrokken en tenslotte worden de elektrische pulsen afgegeven door een pedaal in te drukken dat is aangesloten op de pulsgenerator.

Pijn beoordeling:

Op de dag van injectie en EP zullen proefpersonen worden geïnstrueerd om de duur van pijn te meten door een stopwatch te gebruiken. Bovendien zullen proefpersonen de Visual Analog Scale (VAS) invullen om het pijnniveau te beoordelen dat onmiddellijk (0 min) en na 5 min, 15 min, 30 min en 60 min post-EP wordt ervaren. Bovendien zullen proefpersonen het ongemaksniveau beoordelen met behulp van een 11-punts numerieke beoordelingsschaal (NRS), geëvalueerd 60' (T4) na de procedure. Op dag 2 en dag 7 post-EP zullen proefpersonen opnieuw de VAS voltooien zoals hierboven beschreven, en NRS. Bovendien vullen de proefpersonen op dag 1 (T2, +15'), dag 2 en dag 7 een zelf in te vullen vragenlijst in om de acceptatie van de procedure te beoordelen. Om de aanvaardbaarheid van de injectie met betrekking tot het gebruik van een nieuw apparaat vanuit het eigen perspectief van mensen beter te meten, zullen alle deelnemers daarom de Perception of Injection (PIN)-vragenlijst invullen, aangepast van de Vaccines' Perception of Injection (VAPI)-vragenlijst.

Veiligheidsanalyse:

Veiligheidsanalyses bevatten samenvattingen van het volgende:

• bijwerkingen, inclusief ernst en relatie met de procedure (tot de intramusculaire injectie, tot de elektroporatie of tot beide procedures)
• ernstige bijwerkingen, inclusief ernst en verband met de procedure (tot de intramusculaire injectie of tot de elektroporatie, of tot beide)
• abnormale veranderingen in CPK
• abnormale veranderingen in vitale functies en ECG

Steekproefomvang en statistische analyse:

Er is geen berekening van de steekproefomvang uitgevoerd voor dit onderzoek naar de verdraagbaarheid van twee EP-spanningssterkten.

De statistische analyses zullen voornamelijk beschrijvend zijn. Kwalitatieve variabelen worden samengevat in tellingen en percentages, terwijl kwantitatieve kenmerken in kwartielen of gemiddelde en standaarddeviatie worden weergegeven, naargelang het geval.

Gegevens die longitudinaal zijn verzameld, zullen ook op passende wijze worden beschreven. Specifieke samenvattende indices zullen worden berekend op de longitudinale VAS-profielen (bijv. SPID en piek-PID) en de overeenkomst tussen VAS en NRS die op elk tijdstip worden verzameld, worden ook beoordeeld.

Alle bijwerkingen zullen worden beoordeeld in overeenstemming met de FDA-toxiciteitsschaal van 2007 voor gezonde volwassen en adolescente vrijwilligers die deelnamen aan klinische onderzoeken naar preventieve vaccins (graad 1 = licht, graad 2 = matig, graad 3 = ernstig, graad 4 = levensbedreigend). en zal worden gerapporteerd als percentages en er zullen ook verhalen worden gepresenteerd.

Studiemanagement:

De door het onderzoek gevraagde gegevens zullen worden gerapporteerd in een elektronisch systeem voor het op afstand vastleggen van gegevens (e-CRF). De proefpersoongegevens die tijdens het onderzoek in het e-CRF worden verzameld, worden anoniem gedocumenteerd en de proefpersoon kan alleen worden geïdentificeerd door middel van een identificatiecode.