Elektroporation in einer klinischen Umgebung (EPIC)

Hintergrund:

Das Haupthindernis für den präventiven oder therapeutischen Erfolg von DNA-Impfstoffen ist zweifellos ihre Verabreichung. Wenn dies nicht einfach, billig und effektiv gemacht werden kann, werden sie möglicherweise keine praktikable Option für den menschlichen Gebrauch. Zahlreiche klinische Studien haben bestätigt, dass eine standardmäßige parenterale (hauptsächlich intramuskuläre oder intradermale) Verabreichung mit Nadel und Spritze nicht ausreicht. Ein wichtiger Grundsatz, der durch verschiedene DNA-Immunisierungsstudien bestätigt wurde, ist, dass die Elektroporation die Expression des codierten Antigens sowie die Wirksamkeit und Immunogenität von DNA-Impfstoffen dramatisch verstärkt. Die Elektroporation (EP) erzeugt eine vorübergehende Erhöhung der Zellmembranpermeabilität, wodurch die DNA-Aufnahme verbessert und zu einer robusteren Immunantwort führt. Bei der EP werden kurze elektrische Impulse an Gewebe angelegt, um Zellmembranen vorübergehend und reversibel zu permeabilisieren. Die vorübergehende Bildung von Poren erleichtert den erfolgreichen Transport von Makromolekülen wie DNA, der im Fall der passiven Diffusion allein in der Größenordnung von Mikrosekunden gegenüber Minuten auftritt. Die EP gilt als sicheres und gut validiertes Verfahren, das problemlos ambulant durchgeführt werden kann. In dieser Hinsicht wurde die klinische Praxis um die Elektrochemotherapie und den Elektrogentransfer mit dem Cliniporator® (IGEA Srl, Carpi, Italien) erweitert.

Ziel der vorliegenden Studie ist es daher, die Verträglichkeit der Elektroporation durch die EPSGT-Pistole und das Cliniporator®-Gerät in einer klinischen Umgebung mit gesunden Freiwilligen vor der Phase-I/II-Studie des COVID-19-Impfstoffs in einer ähnlichen Population formell zu bestätigen .

Studiendesign:

Zwanzig (20) Probanden werden 1:1 auf eine der folgenden EP-Bedingungen randomisiert:

1. Spannungsamplitude von 40 V (10 Probanden)
2. Spannungsamplitude von 60 V (10 Probanden). Für die Zwecke der Studie werden 0,5 ml sterile 0,9%ige Kochsalzlösung intramuskulär in den Deltamuskel des rechten Arms injiziert, wobei eine gewöhnliche Insulinspritze in die EPS-Pistole eingesetzt wird; Auf die Kochsalzinjektion folgt unmittelbar die Elektroporation mit der Pistole, die an den elektrischen Impulsgenerator Cliniporator® angeschlossen ist.

Die Elektroporationstechnologie wurde von IGEA durch die Entwicklung einer speziellen EPS-Elektrodenkanone optimiert. Die EPS-Pistole ist ein intuitives und handliches Verfahren, das in demselben Gerät die Injektion eines DNA-Impfstoffs (oder einer sterilen 0,9%igen Kochsalzlösung wie im Fall der vorliegenden Studie) und die Abgabe der elektrischen Impulse kombiniert; Der Vorgang ist in wenigen Sekunden abgeschlossen. Die EP-Nadeln 7 (Durchmesser 0,45 mm) sind unter einer in die EPS-Pistole integrierten Schiebekappe verborgen, um den wahrgenommenen Schmerz zu reduzieren, der möglicherweise mit Angst oder Angst verbunden ist. Die EPS-Pistole ermöglicht das Einführen sowohl der Elektrodennadeln als auch der Spritzennadel in den Muskel. Durch Drücken des Spritzenkolbens wird der Inhalt der Spritze injiziert, durch Ziehen des Auslösers wird die Spritzennadel zurückgezogen und schließlich werden die elektrischen Impulse durch Drücken eines mit dem Impulsgenerator verbundenen Pedals abgegeben.

Schmerzbeurteilung:

Am Tag der Injektion und der EP werden die Probanden angewiesen, die Dauer des Schmerzempfindens mit einer Stoppuhr zu messen. Zusätzlich füllen die Probanden die visuelle Analogskala (VAS) aus, um das Schmerzniveau sofort (0 min) und nach 5 min, 15 min, 30 min und 60 min nach EP zu bewerten. Darüber hinaus bewerten die Probanden das Unbehagen anhand einer numerischen 11-Punkte-Bewertungsskala (NRS), die 60 Minuten (T4) nach dem Eingriff ausgewertet wird. An Tag 2 und Tag 7 nach EP werden die Probanden erneut die VAS wie oben beschrieben und NRS absolvieren. Darüber hinaus werden die Probanden an Tag 1 (T2, +15'), Tag 2 und Tag 7 einen selbstverwalteten Fragebogen ausfüllen, um die Akzeptanz des Verfahrens zu bewerten. Um die Akzeptanz der Injektion im Zusammenhang mit der Verwendung eines neuen Geräts aus der Sicht der Menschen besser zu messen, füllen alle Teilnehmer daher den Fragebogen zur Wahrnehmung der Injektion (PIN) aus, der dem Fragebogen zur Wahrnehmung der Injektion (VAPI) von Vaccines angepasst ist.

Sicherheitsanalyse:

Sicherheitsanalysen umfassen Zusammenfassungen der folgenden Punkte:

• Nebenwirkungen, einschließlich Schweregrad und Zusammenhang mit dem Verfahren (zur intramuskulären Injektion, zur Elektroporation oder zu beiden Verfahren)
• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich Schweregrad und Zusammenhang mit dem Verfahren (zur intramuskulären Injektion oder zur Elektroporation oder zu beidem)
• abnorme Veränderungen der CPK
• anormale Veränderungen der Vitalzeichen und des EKG

Stichprobengröße und statistische Analyse:

Bei dieser Studie zur Verträglichkeit von zwei EP-Spannungsstärken wurde keine Fallzahlberechnung durchgeführt.

Die statistischen Analysen werden hauptsächlich deskriptiv sein. Qualitative Variablen werden nach Häufigkeiten und Prozentsätzen zusammengefasst, während quantitative Merkmale je nach Bedarf nach Quartilen oder Mittelwert und Standardabweichung zusammengefasst werden.

Längsschnitt erhobene Daten werden ebenfalls angemessen beschrieben. Aus den VAS-Längsschnittprofilen werden spezifische zusammenfassende Indizes berechnet (z. SPID und Spitzen-PID) und die Übereinstimmung zwischen VAS und NRS, die zu jedem Zeitpunkt gesammelt wurden, werden ebenfalls bewertet.

Alle unerwünschten Ereignisse werden gemäß der Toxizitäts-Einstufungsskala der FDA von 2007 für gesunde erwachsene und jugendliche Freiwillige, die an klinischen Studien zu präventiven Impfstoffen teilnehmen, eingestuft (Grad 1 = leicht, Grad 2 = mäßig, Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich). und werden als Prozentsätze angegeben, und es werden auch Erzählungen präsentiert.

Studienmanagement:

Die für die Studie angeforderten Daten werden in einem elektronischen Datenfernerfassungssystem (e-CRF) gemeldet. Die während der Studie im e-CRF erhobenen Probandendaten werden anonymisiert dokumentiert und der Proband kann nur durch einen Identifikationscode identifiziert werden.