Empagliflozine als modulator van systemische vasculaire weerstand en cardiale output bij patiënten met diabetes type 2 (EMPA)

Opvallend is dat empagliflozine onlangs is gevonden om cardiovasculaire mortaliteit te verminderen naast hartfalen in het EMPA-REG OUTCOME-traject. Deze multicenter, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie omvatte 7020 patiënten met diabetes type 2 met een hoog cardiovasculair risico. Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of één van de 2 doses empagliflozine (10 of 25 mg/d) tegen de achtergrond van een state-of-the-art glucoseverlagende therapie met goede beheersing van geassocieerde CV risicofactoren bij aanvang van het onderzoek. Aan het einde van de studie leidde empagliflozine tot een iets lagere HbA1c van 0,3 - 0,4 % in vergelijking met placebo, met een hogere toevoeging van andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen die werden gevonden in de placebogroep. Bovendien leidde empagliflozine in vergelijking met placebo tot een significante verlaging van de bloeddruk en het lichaamsgewicht, vergelijkbaar met wat in eerdere onderzoeken is gemeld. Voor het primaire eindpunt verminderde empagliflozine significant het risico op cardiovasculair overlijden, myocardinfarct en beroerte in vergelijking met placebo met een hazard ratio van 0,86 (95% BI 0,74-0,99; p=0,038). Deze vermindering werd voornamelijk veroorzaakt door een zeer significante vermindering van 38% in cardiovasculaire sterfte (HR 0,62; 95% CI 0,49-0,77), met een zeer vroege scheiding van de curven die al na 2 maanden in de proef zichtbaar was. Er was een niet-significante vermindering van 13% van niet-fataal myocardinfarct (p=0,30) en een niet-significant verhoogd risico van 24% op niet-fatale beroerte (p=0,16). Bovendien leidde empagliflozine in een secundaire/verkennende analyse tot een significante vermindering van het aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen met een risicoreductie van 35% (HR 0,65; 95% BI 0,50-0,85; p<0,002), waarbij de scheiding van de curven bijna onmiddellijk zichtbaar was tijdens proefobservatie, hetgeen een zeer vroeg effect van de SGLT2-remmer suggereert. Ten slotte verminderde empagliflozine de totale mortaliteit met 32% (HR 0,68; 95% BI 0,57-0,82; p<0,0001), een zeer significant effect dat zich vertaalt in een number-needed-to-treat (NNT) van 39 over 3 jaar om één overlijden te voorkomen.

Deze grote onverwachte, gunstige effecten van empagliflozine op sterfte door alle oorzaken, CV sterfte en HF ziekenhuisopname hebben belangrijke vragen doen rijzen over het mechanisme dat ten grondslag ligt aan deze gunstige CV acties, die niet verklaard kunnen worden door glucoseregulatie of een vermindering van atherosclerotische events.

De snelle scheiding van overlevings- en HF-gebeurteniscurves suggereert een onmiddellijke modus van empagliflozine-actie - waarvan we hier veronderstellen dat deze wordt aangedreven door onmiddellijke veranderingen van hemodynamische parameters. Dit kan worden gevolgd door meer vertraagde metabole effecten die bijdragen aan het gunstige risicoprofiel.

De onderzoekers speculeren dat empagliflozine-afhankelijke hemodynamische veranderingen verantwoordelijk zijn voor de bloeddrukverlagende effecten op de vroege en langere termijn. Dit kan in eerste instantie worden veroorzaakt door een snel optredende empagliflozine-afhankelijke natriurese.

Deze hypothese is gebaseerd op:

• De glucosurische effecten van SGLT2-remmers die - in ieder geval tijdelijk - leiden tot een toename van de natriumuitscheiding en een afname van het plasmavolume als gevolg van glucose-osmotische diuretische effecten en natriurese
• Er is gesuggereerd dat SGLT2-remming rechtstreeks het tubulo-glomerulaire feedbackmechanisme in de nier beïnvloedt. De verhoogde afgifte van opgeloste stof (natrium en chloride) aan de macula densa in de setting van SGLT2-remming kan hyperglykemie-geïnduceerde glomerulaire hyperfiltratie verminderen via tubulo-glomerulaire feedback die adenosine-afhankelijke routes oproept, met directe effecten op de afferente glomerulaire arteriolaire tonus die hyperfiltratie kan verminderen acuut en consistent tijdens de behandeling. Bovendien kunnen deze hemodynamische effecten mogelijk leiden tot ontwenning van aldosteron (waardoor de werkzaamheid van antagonisme van mineralocorticoïden tot op zekere hoogte wordt nagebootst) en ook bijdragen aan remming van sympathische activering.
• Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat SGLT2-remmers leiden tot een verlaging van de systolische bloeddruk in een bereik van 3-5 mmHg en ongeveer 2-3 mmHg in de diastolische bloeddruk. Bovendien verlagen SGLT2-remmers de polsdruk, de gemiddelde arteriële druk en het product van hartslag-X-systolische bloeddruk (ook bekend als systolische bloeddruk). "dubbel product") versus placebo, wat wijst op een effect op verschillende markers en mediatoren van arteriële stijfheid. Interessant is dat deze BP-effecten optraden zonder een compenserende toename van de hartslag, wat duidt op een gebrek aan compenserende sympathische activering. Verschillende mechanismen kunnen bijdragen aan de verlaging van de bloeddruk, waaronder gewichtsverlies, diuretische effecten (osmotische diurese en natriurese), natriumdepletie, maar ook mogelijke directe en indirecte effecten op arteriolaire relaxatie en oxidatieve stress. In een klinische studie uit 2015 hebben Chilton et al. veronderstelt positieve effecten op bloeddruk, arteriële stijfheid en vaatweerstand. Tot nu toe zijn er geen gegevens over systemische vasculaire weerstand en cardiale output bij patiënten met diabetes type 2 die met empagliflozine of andere SGLT2-remmers worden behandeld.
• Bijgevolg blijft het momenteel onduidelijk of osmotische diurese kan worden verklaard voor de bloeddrukverlagende effecten op langere termijn van empagliflozine, die ook stabiel blijven nadat een nieuw bloedglucose-evenwicht is bereikt.