Prospectief klinisch onderzoek naar Obrutinib in combinatie met rituximab (OR) voor primair marginaal zonecellymfoom (MZL) dat faalde of niet geschikt was voor lokale therapie

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd: ≥18 jaar oud, geslacht is niet beperkt;
2. Histopathologisch bevestigd CD20-positief lymfoom in de marginale zone, waaronder MALT, SMZL, NMZL;
3. Indicaties voor behandeling: impact op de orgaanfunctie, ontwikkeling van symptomen geassocieerd met lymfoom, grote massa's, hematopenie secundair aan lymfoom;
4. MZL die is gevorderd, teruggevallen of ongeschikt is voor lokale therapie na eerdere lokale therapie (lokale therapie omvat chirurgie, radiotherapie, anti-Helicobacter pylori-therapie, anti-hepatitis C-therapie);
5. ECOG 0-2;
6. Moet ten minste één meetbare of evalueerbare laesie hebben volgens de Lugano 2014 Lymphoma Efficacy Evaluation Criteria: d.w.z. PET/CT met een evalueerbare laesie; een intranodale laesie met een lange diameter groter dan 1,5 cm en een korte diameter groter dan 1,0 cm of een extranodale laesie met een lange diameter > 1,0 cm, zoals beoordeeld met CT of MR
7. Deelnemers met milt-MZL die niet voldoen aan de bovenstaande criteria voor radiologisch meetbare ziekte komen in aanmerking, op voorwaarde dat de beenmerginfiltratie van de MZL histologisch is bevestigd;
8. HBV-positieve serologie (verborgen dragers: anti-HBeAg+, HbsAg-, anti-HBsAg +/-) komen alleen in aanmerking voor inschrijving als ze een negatieve HBV-DNA-test hebben;
9. De belangrijkste orgaanfuncties voldoen aan de volgende criteria: a) Bloedroutine: absolute neutrofielenwaarde ≥1,5×109/l, bloedplaatjes ≥75×109/l, hemoglobine ≥75g/l; indien vergezeld van invasie van beenmerg, absolute neutrofielenwaarde ≥1,0×109/l, bloedplaatjes ≥50×109/l, hemoglobine ≥50g/l; b) Bloedbiochemie: totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de ULN, AST of ALT ≤ 2 keer ULN; serumcreatinine ≤ 1,5 maal ULN; serumamylase ≤ ULN; c) Stollingsfunctie: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 keer ULN. 10) Verwachte overleving ≥ 3 maanden;
10. Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de proefscreening.

Uitsluitingscriteria:

1. Lymfoom met betrokkenheid van het CZS of hoogwaardige transformatie;
2. HIV-positieve patiënten en/of HCV-actieve infectie (gedocumenteerd door HCV-RNA-positieve test);
3. Voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie in de afgelopen 6 maanden;
4. Actieve bloeding binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening, of het nemen van antistollingsmedicijnen, of, naar de mening van de onderzoeker, een duidelijke neiging tot bloeden
5. Continu gebruik van geneesmiddelen met matige tot ernstige remming of sterke inductie van cytochroom P450 CYP3A;
6. Ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) met hypoxemie.
7. Actieve bacteriële, schimmel- of virale infecties die niet onder controle zijn door systemische therapie;
8. Naast genezen basaalcelcarcinoom van de huid of baarmoederhalskanker in situ of vroege prostaatkanker waarvoor geen systemische therapie nodig is, of vroege borstkanker waarvoor alleen een operatie nodig is. Andere kwaadaardige tumoren in de afgelopen 2 jaar of gelijktijdig;
9. Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder: a) New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of een aritmie die behandeling met een linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) van <50% op het moment van screening; b) primaire cardiomyopathieën (bijv. gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, cardiomyopathie, cardiomyopathie, cardiomyopathie, cardiomegalie, cardiomyopathie, cardiomegalie) b) Primaire cardiomyopathieën (bijv. gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie, onbepaald cardiomyopathie); c) Een voorgeschiedenis van klinisch significante verlenging van het QTc-interval, of QTc-intervallen van >470 ms bij vrouwen en >450 ms bij mannen bij screening; d) Patiënten met symptomatische of medisch behandelde coronaire hartziekten; e) Personen met een moeilijk onder controle te houden hoge bloeddruk (zoals bepaald door een redelijke en aanvaardbare dosis adequate medicijnen op basis van verbetering van de levensstijl). (de bloeddruk blijft langer dan 1 maand ongecontroleerd ondanks het gebruik van een redelijk verdraagbare en adequate dosis van 3 of meer antihypertensiva (waaronder diuretica) op basis van een verbetering van de levensstijl, of de bloeddruk wordt niet effectief onder controle gehouden totdat 4 of meer antihypertensiva zijn toegediend zijn toegediend);
10. Patiënten met klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de inname, doorvoer of absorptie van geneesmiddelen kunnen verstoren (bijvoorbeeld onvermogen om te slikken, chronische diarree, darmobstructie, enz.) of totale gastrectomie;
11. Grote operatie binnen 6 weken voorafgaand aan screening of kleine operatie binnen 2 weken voorafgaand aan screening. Een grote chirurgische ingreep is een ingreep waarbij algemene anesthesie wordt toegepast, maar endoscopie voor diagnostische doeleinden wordt niet als een grote chirurgische ingreep beschouwd. Het inbrengen van hulpmiddelen voor vasculaire toegang is vrijgesteld van dit uitsluitingscriterium; ;
12. Onderwerpen die drugs of alcohol gebruiken;
13. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven en personen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie willen gebruiken;
14. bekende overgevoeligheid of allergische reactie op antilichamen of eiwitten van muizen
15. Elke mentale of cognitieve stoornis die het begrip, de implementatie en de naleving van het geïnformeerde toestemmingsformulier kan beperken;
16. Eerdere behandeling met BTK, remmers van de BCR-route (bijv. PI3K, Syk) en BCL-2-remmers.