Prospektivní klinická studie obrutinibu v kombinaci s rituximabem (OR) pro primární buněčný lymfom marginální zóny (MZL), který selhal nebo nebyl vhodný pro lokální terapii

Kritéria pro zařazení:

1. Věk: ≥18 let, pohlaví není omezeno;
2. Histopatologicky potvrzený CD20-pozitivní lymfom marginální zóny včetně MALT, SMZL, NMZL;
3. Indikace k léčbě: ovlivnění funkce orgánů, rozvoj symptomů spojených s lymfomem, velké masy, hematopenie sekundární k lymfomu;
4. MZL, která progredovala, relabovala nebo je nevhodná pro lokální terapii po předchozí lokální terapii (lokální terapie zahrnuje chirurgický zákrok, radioterapii, anti-Helicobacter pylori terapii, anti-hepatitidu C);
5. ECOG 0-2;
6. Musí mít alespoň jednu měřitelnou nebo hodnotitelnou lézi pomocí kritérií hodnocení účinnosti lymfomu Lugano 2014: tj. PET/CT s hodnotitelnou lézí; intranodální léze s dlouhým průměrem větším než 1,5 cm a krátkým průměrem větším než 1,0 cm nebo extranodální léze s dlouhým průměrem > 1,0 cm, jak bylo hodnoceno pomocí CT nebo MR
7. Účastníci s MZL sleziny, kteří nesplňují výše uvedená kritéria pro radiologicky měřitelné onemocnění, jsou způsobilí za předpokladu, že je histologicky potvrzena infiltrace MZL kostní dření;
8. HBV-pozitivní sérologie (skrytí nosiči: anti-HBeAg +, HbsAg-, anti-HBsAg +/-) jsou způsobilí k zařazení pouze v případě, že mají negativní test HBV-DNA;
9. Funkce hlavního orgánu splňuje následující kritéria: a) Krevní rutina: absolutní hodnota neutrofilů ≥1,5×109/l, krevní destičky ≥75×109/l, hemoglobin ≥75g/l; pokud je doprovázena invazí do kostní dřeně, absolutní hodnota neutrofilů ≥1,0×109/l, trombocyty ≥50×109/l, hemoglobin ≥50g/l; b) Biochemie krve: celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek ULN, AST nebo ALT ≤ 2 násobek ULN; sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN; sérová amyláza ≤ ULN; c) Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 násobek ULN. 10) Očekávané přežití ≥ 3 měsíce;
10. Dobrovolný písemný informovaný souhlas před zkušebním screeningem.

Kritéria vyloučení:

1. Lymfom s postižením CNS nebo transformací vysokého stupně;
2. HIV-pozitivní pacienti a/nebo HCV-aktivní infekce (dokumentovaná HCV-RNA-pozitivním testem);
3. Historie hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie během posledních 6 měsíců;
4. Aktivní krvácení během 2 měsíců před screeningem nebo užíváním antikoagulačních léků nebo podle názoru zkoušejícího definitivní tendence ke krvácení
5. Kontinuální užívání léků se středně těžkou až těžkou inhibicí nebo silnou indukcí cytochromu P450 CYP3A;
6. Těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s hypoxémií.
7. Aktivní bakteriální, plísňové nebo virové infekce nekontrolované systémovou terapií;
8. Kromě vyléčeného bazaliomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ nebo časného karcinomu prostaty nevyžadujícího systémovou léčbu nebo časného karcinomu prsu vyžadujícího samotnou operaci. Jiné zhoubné nádory během posledních 2 let nebo souběžně;
9. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně: a) městnavého srdečního selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association (NYHA), nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku nebo arytmie vyžadující léčbu levým ventrikulární ejekční frakce (LVEF) <50 % v době screeningu; b) primární kardiomyopatie (např. dilatační kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, kardiomyopatie, kardiomyopatie, kardiomyopatie, kardiomegalie, kardiomyopatie, kardiomegalie, hypertrofická kardiopatie, kardiomyopatie thy, arytmogenní kardiomyopatie pravé komory, restriktivní kardiomyopatie, neurčitá kardiomyopatie); c) Anamnéza klinicky významného prodloužení QTc intervalu nebo QTc intervalů > 470 ms u žen a > 450 ms u mužů při Screeningu; d) Subjekty se symptomatickým nebo lékařsky léčeným onemocněním koronárních tepen; e) Subjekty s obtížně kontrolovatelným vysokým krevním tlakem (určeným přiměřenou a tolerovatelnou dávkou adekvátních léků na základě zlepšení životního stylu). (krevní tlak zůstává nekontrolován déle než 1 měsíc i přes aplikaci přiměřeně tolerovatelné a adekvátní dávky 3 a více antihypertenziv (včetně diuretik) na základě zlepšení životního stylu, nebo krevní tlak není účinně kontrolován až po podání 4 a více antihypertenziv byly podány);
10. Subjekty s klinicky významnými gastrointestinálními abnormalitami, které mohou interferovat s požitím, tranzitem nebo absorpcí léku (např. neschopnost polykat, chronický průjem, střevní obstrukce atd.) nebo celkovou gastrektomii;
11. Velký chirurgický zákrok do 6 týdnů před screeningem nebo menší chirurgický zákrok do 2 týdnů před screeningem. Velký chirurgický výkon je takový, při kterém se používá celková anestezie, ale endoskopie pro diagnostické účely se za velký chirurgický výkon nepovažuje. Zavádění zařízení pro cévní vstup bude z tohoto vylučovacího kritéria vyjmuto; ;
12. Subjekty, které užívají drogy nebo alkohol;
13. těhotné, kojící ženy a osoby v plodném věku, které si nepřejí užívat antikoncepci;
14. známá přecitlivělost nebo alergická reakce na myší protilátky nebo proteiny
15. Jakékoli duševní nebo kognitivní poškození, které může omezit porozumění, implementaci a dodržování formuláře informovaného souhlasu;
16. Předchozí léčba BTK, inhibitory dráhy BCR (např. PI3K, Syk) a inhibitory BCL-2.