Проспективное клиническое исследование обрутиниба в комбинации с ритуксимабом (ОР) при первичной лимфоме из клеток маргинальной зоны (МЗЛ), не поддавшейся или не подходящей для местной терапии

Критерии включения:

1. Возраст: ≥18 лет, пол не ограничен;
2. Гистопатологически подтвержденная CD20-положительная лимфома маргинальной зоны, включая MALT, SMZL, NMZL;
3. Показания к лечению: влияние на функцию органа, развитие симптомов, связанных с лимфомой, большие массы, гематопения, вторичная по отношению к лимфоме;
4. МЗЛ, которая прогрессировала, рецидивировала или непригодна для местной терапии после предшествующей местной терапии (местная терапия включает хирургическое вмешательство, лучевую терапию, антихеликобактерную терапию, терапию против гепатита С);
5. ЭКОГ 0-2;
6. Должен иметься хотя бы одно измеримое или поддающееся оценке поражение с использованием критериев оценки эффективности лимфомы Лугано 2014 г.: т. е. ПЭТ/КТ с поддающимся оценке поражением; интранодальное поражение с длинным диаметром более 1,5 см и коротким диаметром более 1,0 см или экстранодальное поражение с большим диаметром > 1,0 см по данным КТ или МРТ
7. Участники с МЗЛ селезенки, которые не соответствуют вышеуказанным критериям радиологически измеряемого заболевания, имеют право на участие при условии, что инфильтрация МЗЛ костного мозга гистологически подтверждена;
8. HBV-положительная серология (скрытые носители: анти-HBeAg +, HbsAg-, анти-HBsAg +/-) имеют право на участие в программе только в том случае, если у них отрицательный результат теста на ДНК HBV;
9. Функция основных органов соответствует следующим критериям: а) Общий анализ крови: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л, тромбоцитов ≥75×109/л, гемоглобина ≥75 г/л; если сопровождается инвазией костного мозга, абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0×109/л, тромбоцитов ≥50×109/л, гемоглобина ≥50 г/л; б) Биохимический анализ крови: общий билирубин в 1,5 раза превышает ВГН, АСТ или АЛТ в 2 раза превышает ВГН; креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН; сывороточная амилаза ≤ ВГН; в) Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 раза выше ВГН. 10) Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев;
10. Добровольное письменное информированное согласие перед пробным скринингом.

Критерий исключения:

1. Лимфома с поражением ЦНС или трансформацией высокой степени;
2. ВИЧ-положительные пациенты и/или ВГС-активная инфекция (подтвержденная положительным тестом на РНК ВГС);
3. Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе в течение последних 6 месяцев;
4. Активное кровотечение в течение 2 месяцев до скрининга или приема антикоагулянтных препаратов или, по мнению исследователя, выраженная склонность к кровотечениям.
5. Непрерывный прием препаратов с умеренным и тяжелым угнетением или сильной индукцией цитохрома Р450 CYP3A;
6. Тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) с гипоксемией.
7. Активные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции, неконтролируемые системной терапией;
8. Помимо излеченной базальноклеточной карциномы кожи или рака шейки матки in situ, раннего рака предстательной железы, не требующего системной терапии, или раннего рака молочной железы, требующего только хирургического вмешательства. Другие злокачественные опухоли в течение последних 2 лет или одновременно;
9. Неконтролируемые или серьезные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе: а) застойная сердечная недостаточность II класса или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата или аритмия, требующая лечения левосторонними препаратами. фракция выброса желудочков (ФВЛЖ) <50% на момент скрининга; б) первичные кардиомиопатии (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, кардиомиопатия, кардиомиопатия, кардиомиопатия, кардиомегалия, кардиомиопатия, кардиомегалия) б) первичные кардиомиопатии (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, рестриктивная кардиомиопатия , неопределенный кардиомиопатия); в) наличие в анамнезе клинически значимого удлинения интервала QTc или интервалов QTc >470 мс у женщин и >450 мс у мужчин при скрининге; г) Субъекты с симптоматической или медикаментозно леченной ишемической болезнью сердца; д) Субъекты с трудно поддающимся контролю высоким кровяным давлением (определяемым разумной и переносимой дозой адекватных лекарств на основе улучшения образа жизни). (кровяное давление остается неконтролируемым более 1 месяца, несмотря на применение достаточно переносимых и адекватных доз 3 или более антигипертензивных препаратов (включая диуретики) на основании улучшения образа жизни, или артериальное давление не контролируется эффективно до приема 4 или более антигипертензивных препаратов были введены в эксплуатацию);
10. Субъекты с клинически значимыми желудочно-кишечными нарушениями, которые могут препятствовать приему, транзиту или всасыванию лекарственного средства (например, неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т. д.) или полной гастрэктомии;
11. Крупное хирургическое вмешательство в течение 6 недель до скрининга или незначительное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до скрининга. Крупная хирургическая процедура – ​​это операция, при которой используется общая анестезия, но эндоскопия в диагностических целях не считается серьезной хирургической процедурой. Установка устройств сосудистого доступа не подпадает под этот критерий исключения; ;
12. Субъекты, употребляющие наркотики или алкоголь;
13. Беременные, кормящие женщины и лица детородного возраста, не желающие использовать средства контрацепции;
14. известная гиперчувствительность или аллергическая реакция на мышиные антитела или белки
15. Любые психические или когнитивные нарушения, которые могут ограничить понимание, выполнение и соблюдение формы информированного согласия;
16. Предыдущее лечение BTK, ингибиторами пути BCR (например, PI3K, Syk) и ингибиторами BCL-2.