Proteininntak og trinnreduksjon hos eldre voksne (DRI)

Den aldersrelaterte nedgangen i skjelettmuskelmasse, kalt sarkopeni, er assosiert med en rekke metabolske sykdomstilstander inkludert, men ikke begrenset til, kreft, hjerneslag, mikrovaskulær sykdom, type 2 diabetes, Parkinsons og Alzheimers. Dessuten er reduksjon i skjelettmuskelmasse også ledsaget av en enda mer brå reduksjon i skjelettmuskelstyrke, kjent som dynapeni, som er en disposisjon for funksjonshemming og fall.

Sarkopeni begynner i det femte tiåret av livet og fortsetter, i det minste basert på populasjonsavledede estimater, med et tap på ~0,8 % årlig, med styrketapet større og mer varierende ved 2-5 % år etter 50-årsalderen. Disse hastighetene for muskel- og styrketap er imidlertid ikke lineære. Snarere er den jevne nedgangen i muskelmassetap preget av kortvarige perioder med muskelsvikt, som akselererer styrke og muskeltap, og som eldre, sammenlignet med yngre, har vanskelig for å komme seg. Disse akutte periodene med muskelsvikt har vist seg å resultere i en forbigående akselerert nedgang i styrke og skjelettmuskelmasse som effektivt akselererer sarkopeni. Slike episoder med muskelinaktivitet manifesterer seg fra en rekke omstendigheter som sykehusinnleggelse som krever kortvarig sengeleie, immobilisering av lemmer på grunn av brudd eller kirurgi, og perioder med inaktiv rekonvalesens fra sykdommer. For eksempel er influensa den nest vanligste årsaken til kortvarig sykehusinnleggelse hos personer i alderen 65 år med et gjennomsnittlig sykehusopphold på 3-4 dager hvor det oppstår betydelig muskelsvikt. I tillegg blir mange operasjoner hos eldre personer (f.eks. kolecystektomi) etterfulgt av et sykehusopphold på gjennomsnittlig 3 dager med en restitusjonsperiode på 6-9 dager, eller et gjennomsnitt på ~10 dager med rekonvalesens og minimal aktivitet før tilbakevending til normal aktivitet. Gitt at fysisk styrke er en prediktor for dødelighet av alle årsaker, er strategier som forhindrer nedgang i, eller forbedrer utvinningen av, skjelettmuskelstyrke og funksjonell masse etter perioder med inaktivitet hos eldre kritiske.

Data fra laboratoriet vårt og andre har vist at redusert ambulasjon (dvs. reduserte daglige skritt), en modell av en bemerkelsesverdig vanlig, men tilsynelatende godartet tilstand av muskelsvikt, fører til et betydelig tap av skjelettmuskulatur hos både unge og eldre individer. Etterforskerne foreslår at en periode med ubruk indusert gjennom trinnreduksjon gir en utmerket modell for å studere ubruk-indusert dynapeni og atrofi. Hos eldre personer har 2 ukers redusert aktivitet vist seg å redusere mager leggmasse med 3,9 % og økning i fettvev i kroppen med 7,3 %. Interessant nok har andre vist at eldre individer mister samme mengde muskler med bare 10d sengeleie sammenlignet med det tapte med 28d sengeleie hos unge personer. I løpet av samme 10d-periode er det sjokkerende tap av underekstremitetsstyrke, kraft og aerob kapasitet, og en reduksjon i fysisk aktivitet. Disse dataene viser hvor utsatt eldre personer er for selv kortvarige perioder med ubruk. Ulike resultater ble observert av Suetta et al, som rapporterte, som svar på 14d av leggstøping, en 8,9 % og en 5,2 % nedgang i quadriceps femoris muskelvolum hos henholdsvis unge (n=9) og gamle menn (n=9) . Det som imidlertid må verdsettes er at de eldre forsøkspersonene hadde et 11 % lavere muskelvolum før immobilisering (dvs. sarkopeni), så tapet i muskelmasse kan ha enda mer alvorlige konsekvenser for de eldre forsøkspersonene. Enda viktigere, eldre menn viste restitusjon av bare 63 % av muskelmassen og ~78 % av styrken med 4 ukers intensiv styrketrening (som ikke er standard rehabilitering), versus en fullstendig restitusjon hos unge menn. Etterforskerne har også foreløpige data som viser at 2 ukers trinnreduksjon resulterer i en betydelig nedgang i skjelettmuskelstyrke hos eldre menn.

En potensiell strategi for å lindre muskelatrofi som oppstår under fysisk inaktivitet vil være å øke proteininntaket i kosten. Noen studier viser faktisk at høye doser av aminosyreinntak reduserer frekvensen av manglende bruk atrofi under sengeleie. Nylig rapporterte imidlertid Dirks et al at økende proteininntak fra 1,1 g/kg/d til 1,6 g/kg/d, ved bruk av et tilskudd på 20 g protein to ganger daglig, ikke hadde noen innvirkning på atrofi av skjelettmuskulatur under 5 dagers immobilisering ved hjelp av en hel bengips. Mangelen på samsvar mellom studiene har blitt fremhevet som relatert til forskjeller i proteininntaket mellom kontrollgruppene. Faktisk, i studiene som viste demping i muskelmassetap under sengeleie, konsumerte kontrollgruppene protein med en hastighet som ikke var høyere enn 0,8 g/kg/d, mens deltakerne i kontrollgruppen i den sistnevnte studien konsumerte 1,1 g/kg /d og det er også antatt at proteindosen brukt av Dirks et al var suboptimal siden vårt arbeid viser at høyere proteindoser av myseprotein kreves av eldre menn for å stimulere proteinsyntesen optimalt. Etterforskerne har nylig vist, ved hjelp av en retrospektiv samlet analyse av muskelproteinsyntesehastigheter, at eldre menn hadde et høyere proteinbehov per måltid for å stimulere proteinsyntesen optimalt. Viktigere, dette arbeidet viste også at med en tilstrekkelig høy dose myseprotein (~30g) hadde eldre menn hastigheter på muskelproteinsyntese som ikke var annerledes enn hos unge menn. Selv om det er klart at to ganger daglig inntak av et 30g-tilskudd vil øke proteininntaket betydelig, vil dette inntaket fortsatt være godt innenfor de akseptable makronæringsstofffordelingsområdene og passende for eldre individer som er inaktive og hypoenergetiske. Dessuten ble studien av Dirks et al utført i en "frittlevende" setting når det gjaldt diett. Etterforskerne foreslår at eldre personer i perioder med sykehusinnleggelse og rekonvalesens ofte opplever et energiunderskudd og er underernærte, spesielt med hensyn til proteininntak. Faktisk viste en studie av 102 sykehuspasienter at 21 % konsumerte bare 50 % av sitt daglige energibehov, og denne underernæringen var assosiert med en høyere forekomst av sykehusdødelighet og 90 dager etter utskrivning. Lignende funn har blitt bekreftet av andre rapporter som også viser at underernæring i stor grad er drevet av utilstrekkelig proteininntak. Dette siste punktet er svært relevant for vår applikasjon, da i tider med energiunderskudd kan opptil 25 % av tap av kroppsmasse forklares med tap av mager kroppsmasse. Samlet viser disse dataene at perioder med muskelsvikt ofte er ledsaget av perioder med energiunderskudd hos eldre. Denne situasjonen er også høyst sannsynlig tilfelle under for eksempel vintertid i nordlige regioner av Canada og USA når eldre voksne, spesielt de som bor i husholdninger med enkeltrom, kan være hjemmebundet og dermed drastisk redusere aktivitetsnivået og er mindre. sannsynligvis gå til utsalgssteder.

Det mekanistiske grunnlaget for aldersrelatert tap av skjelettmuskelmasse og funksjon Tap av skjelettmuskelmasse er underbygget av en ubalanse mellom hastigheter for muskelproteinsyntese (MPS) og muskelproteinnedbrytning (MPB). Hos friske mennesker er det kjent at endringen i MPS-hastigheten som respons på kontraktil aktivitet og proteinmating er det primære stedet for kontroll for menneskelig muskelmasse. I denne forbindelse har etterforskerne nylig vist at postprandial MPS som respons på proteininntak reduseres med ca. ~20 % etter 14 dagers trinnreduksjon hos eldre menn og kvinner, og denne reduksjonen i postprandial MPS - oppfunnet 'anabol resistens' - var assosiert med et tap på ~3,9 % i fettfri benmasse i løpet av 14 dager. Det er derfor foreslått at redusert anabol følsomhet for proteininntak er primært ansvarlig for atrofi av skjelettmuskulatur hos mennesker. Relevant for innstillingen for sykehusinnleggelse, reduserer kortvarig energiunderskudd også postprandial MPS hos unge, og etterforskerne har foreløpige data som viser at 14d av en kontrollert hypoenergetisk diett også reduserer MPS med omtrent ~9% hos middelaldrende menn og kvinner. Det ser derfor ut til at både redusert ambulasjon og en tilstand av energirestriksjon uavhengig (og muligens synergistisk) har en skadelig innvirkning på MPS som respons på proteininntak som kan forklare de raske og punkterte tapene av skjelettmuskelmasse og styrke som kan oppstå med økende alder . Laboratoriet vårt har publisert data for å vise at økt inntak av meieriprodukter og proteiner under diett og treningsindusert vekttap resulterer i vektøkning, samtidig som det fremmer fettmassetap hos overvektige og premenopausale kvinner. Likevel er det ukjent hvordan økende proteininntak av melkeprodukter i kosten under, og i restitusjon fra, en periode med kombinert redusert ambulasjon og hypoenergetisk diett påvirker muskelanabolisme hos eldre menn og kvinner. Et annet kresne trekk ved proteinmetabolisme med aldring er at selv om det ikke er noen åpenbare forskjeller i proteinomsetning mellom unge friske menn og kvinner, viser eldre kvinner forhøyede rater av hvilende MPS sammenlignet med eldre menn (>70 år), men er mindre følsomme for de anabole effektene av proteinmating og trening. Implikasjonen av dette fenomenet er at eldre kvinner kan ha enda større risiko for å få atrofi ved manglende bruk i perioder med fysisk inaktivitet og suboptimalt proteininntak sammenlignet med menn.

Mange av de nevnte studiene som vurderte akutte endringer i MPS-hastigheten som respons på proteininntak, gjorde det ved å infusjonere en merket aminosyresporer og beregne inkorporeringen av det sporstoffet i skjelettmuskulaturen over en periode på timer (se for utvidet diskusjon). Selv om denne tilnærmingen gir viktig informasjon, spesielt når den kombineres med kvantitative mål på endringer i muskelmasse, slik en MR, er vurderingen av sporinfusjon målt MPS begrenset til ~5-6 timer. Nyere utviklinger av analytiske teknikker har muliggjort bruken av en deuterert vannmetodikk som muliggjør vurdering av MPS med mye lengre perioder med inkorporering, dvs. dager til uker. Faktisk har denne metoden nylig blitt validert, og bruken av den har nå blitt interessen for mange forskere. Imidlertid har bare noen få laboratorier demonstrert evnen til å kompetent utføre denne målingen. Faktisk har etterforskerne nylig utført to studier med denne metodikken, og MPS-verdiene som er oppnådd er helt i samsvar med publiserte rapporter. Det foreslås at bruken av deuterert vannmetodikk, som tillater måling av MPS i en frittlevende situasjon og inkluderer alle kostholds- og aktivitetstiltak, vil være et betydelig fremskritt i å bestemme mekanismer som underbygger ubruksmediert muskelproteintap. Etterforskerne tar derfor sikte på å bygge videre på disse funnene ved å bruke metoden med deuterert vann for å studere hvordan økende proteininntak i kosten under, og i restitusjon fra, en periode med kombinert redusert ambulasjon og energiunderskudd, påvirker langsiktige MPS-rater hos eldre menn og kvinner.

De molekylære mekanismene som underbygger MPS som respons på stimulering er komplekse, multifaktorielle og forblir stort sett ukjente. Det som imidlertid er kjent er at proteiner inneholdt i Akt-mTORC1-p70S6K1-signalaksen vises som nøkkel. I en studie utført av etterforskerne som involverte reduserte trinn, viste den en reduksjon i Akt-fosforylering samt en ~12 % reduksjon i insulinfølsomhet. Dermed foreslår etterforskerne å undersøke hvordan innholdet av proteiner inneholdt i Akt-mTORC1-p70S6K1-signalaksen endres under intervensjonen vår. Etterforskerne vil også undersøke endringer i DNA-protein-forholdet (en indikator på cellestørrelse) samt mRNA-ekspresjon av myogenin, MAFBx og MuRF1, hvorav noen har vist seg å endre seg som svar på en periode med ubruksatrofi, ved hjelp av sanntids PCR. Derfor gir vår molekylære analyse kombinert med bruken av deuterert vannmetodikk, og en virkelig modell for ubruksatrofi og negativ energibalanse, en mekanismebasert klinisk tilnærming for å studere effekten av økt proteininntak på aldersrelatert myopeni og dynapeni.

Etterforskerne har tidligere vist at 14d med reduserte trinn induserer en reduksjon i postprandial MPS med omtrent ~20% følge hos eldre menn og kvinner, og denne reduksjonen i postprandial MPS var assosiert med et ~3,9% tap i fettfri benmasse. Det har blitt påvist at økt inntak av meieriprodukter og protein under diett og treningsindusert vekttap resulterer i mager masseøkning, samtidig som det fremmer fettmassetap hos overvektige og premenopausale kvinner. Basert på disse funnene har etterforskerne nylig generert pilotdata for å vise at 14d trinnreduksjon resulterer i en betydelig reduksjon i muskelstyrke. I tillegg viste den en ~18 % reduksjon i postprandial MPS som respons på 3 separate 25 g porsjoner med myseprotein over en 11 timers perioder etter 14 dager med mild energibegrensning (-300 kcal) hos friske eldre menn (~65 år). Videre har etterforskerne foreløpige data som viser at 14 dager av en hypoenergetisk diett (-750 kcal/d) induserer en signifikant reduksjon på 9 % i postprandial MPS hos overvektige menn og kvinner i alderen 35-65 år. Til slutt, etterforskerne har nettopp fullført en kompleks menneskelig prøvelse med eldre menn (65-75y) som fullførte en enkelt kamp av begge motstandsøvelser; intervalltrening med høy intensitet eller tradisjonell aerob trening med lav intensitet som tok i bruk D2O-spormetoden for å vurdere MPS direkte over en 24- og 48-timers periode. Disse MPS-verdiene er helt i samsvar med tidligere publiserte data.