Effektiviteten av topisk thalidomid for å behandle kronisk graft-versus-vertssykdomsrelatert stomatitt

Onkologiske pasienter som gjennomgår allogen benmarg/perifer blodstamcelletransplantasjon (HSCT) opplever ofte en allo-immun tilstand som kalles graft-versus-host-sykdom (GVHD). Patogenesen til GVHD stammer fra et immunangrep mediert av donor-T-celler som gjenkjenner antigener uttrykt på normalt vev hos pasienten. Denne tilstanden oppstår i HSCT i stedet for autolog BMT på grunn av ulikheter i mindre histokompatibilitetsantigener mellom giver og mottaker, arvet uavhengig av HLA-gener (Lazarus, Vogelsang og Rowe, 1997). GVHD kan konseptualiseres som en cytokinstorm som stammer fra en utstrømning av endogene cytokiner som resulterer i mange vevseffekter (Lazrarus et al, 1997). Oral kronisk GVHD (cGVHD) presenterer seg med vevsatrofi og erytem, ​​lichenoide forandringer (hyperkeratotiske striae, flekker, plakk og papler) og pseudomembranøse sårdannelser som typisk forekommer på slimhinnen i munnen og labialene og lateraltungen, slimhinnene i kjertlene på grunn av slimhinner i kjertlene. og xerostomia (Lloid, 1995). Den ulcerative fasen fører ofte til en kaskade av negative følgetilstander inkludert orofaryngeal smerte, kritiske behandlingsendringer eller seponering, redusert kapasitet for matinntak og redusert livskvalitet.

Optimale behandlingsstrategier for cGVHD-relatert ulcerøs stomatitt og relatert orofaryngeal smerte er ikke etablert. Derfor er det et kritisk behov for å undersøke patogenesen av og å evaluere intervensjoner for cGVHD-relatert ulcerøs stomatitt og relatert akutt orofaryngeal smerte i randomiserte kontrollerte kliniske studier for både å fremme vitenskapen om kreftbehandlingsrelaterte orale komplikasjoner og for å forbedre pasienten. omsorg. Vi antar at mekanismene for vevsskade som oppstår på slimhinnenivå som fører til cGVHD-relatert stomatitt ligner på andre typer stomatitt, slik som kreftkjemoterapirelatert stomatitt og aftøs stomatitt, og er derfor mottagelig for behandling med antiinflammatoriske strategier. Derfor er formålet med denne studien å belyse rollen til betennelse i GVHD-relatert ulcerøs stomatitt ved å teste effekten av en topisk thalidomidgel på oppløsningen av cGVHD-relatert stomatitt og relatert orofaryngeal smerte. Virkningene til thalidomid, som inkluderer hemming av frigjøring av tumornekrosefaktor-alfa (TNFa) og resulterende endring av den inflammatoriske kaskaden, kan gi innsikt i rollen til lokal slimhinnebetennelse i cGVHD-relatert stomatitt.

Denne studien vil bli gjennomført i to deler. Den første delen er en pilotstudie som tester effekten av en thalidomidgel 20 mg hos pasienter som har utviklet oral cGVHD-relatert ulcerøs stomatitt etter allogen benmarg/perifer blodstamcelletransplantasjon (HSCT). Stomatitt er en betennelse i slimhinnen i svelget og munnen som kan føre til sår og smerter i munn og svelg. GVHD - en tilstand der donorcellene ser på pasientens celler som fremmede og gir en immunrespons mot dem - kan være relatert til økte nivåer av et stoff som kalles TNF-alfa (TNFa) etter HSCT. Thalidomides antiinflammatoriske effekter kan senke TNFa-nivåer og redusere cGVHD-relatert stomatitt og oral smerte hos disse pasientene.

Hvis denne pilotstudien er vellykket, vil den andre delen av studien bli utført. Den andre delen av denne studien vil teste effekten av en 0,1 % (20 mg) thalidomid munnskyllevann ved behandling av oral cGVHD-relatert stomatitt hos pasienter etter allogen HSCT. Påføring av thalidomid direkte på det GVHD-relaterte munnsåret i gelform eller på hele munnhulen i munnvannsform i stedet for å ta thalidomid i pilleform kan redusere mengden medikament som kommer inn i blodstrømmen og forårsake færre bivirkninger.

Pasienter mellom 18 og 80 år som har mottatt en HSCT og utviklet oral cGVHD-relatert stomatitt som bekreftet ved kirurgisk biopsi kan være kvalifisert for denne studien. De eneste kvalifiserte kvinnelige deltakerne for pilotstudien vil være kvinner som ikke kan få barn. I pilotstudien vil deltakerne bli tilfeldig tildelt thalidomidgel 20 mg eller placebo (en gel uten thalidomid) for bruk fire ganger daglig i 4 uker. I munnvannsstudien vil deltakerne bli tilfeldig tildelt 0,1 % 20 mg thalidomid munnvann eller placebo (en munnskylling uten thalidomid) til bruk fire ganger daglig i 4 uker.

Deltakerne vil ha følgende data samlet inn og gjennomgå følgende prosedyrer før de begynner med eksperimentell behandling, deretter en gang i uken i 4 uker, og deretter ca. 8 uker etter det første besøket.

• Intervju om aktuelle medisiner og bruk av alkohol og sigaretter.
• Selvrapportering av munn- og halssmerter.
• Muntlig undersøkelse for stomatittvurdering
• Spørreskjema for livskvalitet (Spørreskjemaet gjentas først i uke 8 av studien.).
• Munnfotografering for å måle og registrere munnsårresponsen på behandlingen.
• Spyttprøvetaking for å se etter proinflammatoriske cytokiner (små proteiner), inkludert TNFa.
• Eksudat fra munnsår samlet av filterpapir for å oppnå væske for måling av TNFa-nivåer.
• Skånsom tørking av munnsår til kultur for virus, sopp og bakterier som kan være tilstede.
• Liten punch-biopsi av området nær såret eller det berørte området for å sjekke for tilstedeværelse av TNFa. (Punchbiopsien gjentas bare i uke 4 av studien.)
• Blodprøvetaking for å overvåke TNFa-nivåer.
• En uringraviditetstest for kvinner som kan få barn. (Graviditetstesten gjentas i uke 2, 4 og 8.)