Účinnost topického thalidomidu k léčbě chronické stomatitidy související s onemocněním štěpu proti hostiteli

Onkologičtí pacienti podstupující alogenní transplantaci kostní dřeně/periferních krevních kmenových buněk (HSCT) často trpí aloimunitním stavem nazývaným reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). Patogeneze GVHD pochází z imunitního útoku zprostředkovaného dárcovskými T-buňkami rozpoznávajícími antigeny exprimované na normálních tkáních pacienta. Tento stav se vyskytuje spíše u HSCT než u autologní BMT kvůli rozdílům v minoritních histokompatibilních antigenech mezi dárcem a příjemcem, které se dědí nezávisle na genech HLA (Lazarus, Vogelsang a Rowe, 1997). GVHD může být konceptualizována jako cytokinová bouře pramenící z výlevu endogenních cytokinů vedoucí k mnoha tkáňovým účinkům (Lazrarus et al, 1997). Orální chronická GVHD (cGVHD) se projevuje tkáňovou atrofií a erytémem, lichenoidními změnami (hyperkeratotické strie, skvrny, plaky a papuly) a pseudomembranózními ulceracemi typicky se vyskytujícími na bukální a labiální sliznici a laterálním jazyku, mukokély v důsledku zánětu menších slinných žláz a xerostomie (Lloid, 1995). Ulcerózní fáze často vede ke kaskádě negativních následků zahrnujících orofaryngeální bolest, kritické změny léčby nebo ukončení léčby, sníženou kapacitu příjmu potravy a sníženou kvalitu života.

Optimální léčebné strategie pro ulcerózní stomatitidu související s cGVHD a související orofaryngeální bolest nebyly stanoveny. Proto existuje kritická potřeba prozkoumat patogenezi a vyhodnotit intervence pro ulcerózní stomatitidu související s cGVHD a související akutní orofaryngeální bolest v prostředí randomizované kontrolované klinické studie, aby se pokročilo ve vědě o orálních komplikacích souvisejících s léčbou rakoviny a zlepšilo se pacientovo péče. Předpokládáme, že mechanismy poškození tkáně, ke kterému dochází na slizniční úrovni vedoucí ke stomatitidě související s cGVHD, jsou podobné jako u jiných typů stomatitidy, jako je stomatitida související s rakovinou a aftózní stomatitida, a jsou proto přístupné léčbě protizánětlivými strategiemi. Účelem této studie je proto objasnit úlohu zánětu u ulcerózní stomatitidy související s GVHD testováním účinnosti topického thalidomidového gelu na vyřešení stomatitidy související s cGVHD a související orofaryngeální bolesti. Účinky thalidomidu, které zahrnují inhibici uvolňování tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFa) a výslednou změnu zánětlivé kaskády, mohou poskytnout pohled na roli lokálního zánětu sliznice u stomatitidy související s cGVHD.

Tato studie bude provedena ve dvou částech. První částí je pilotní studie testující účinky thalidomidového gelu 20 mg u pacientů, u kterých se vyvinula orální ulcerózní stomatitida související s cGVHD po alogenní transplantaci kostní dřeně/periferních krevních kmenových buněk (HSCT). Stomatitida je zánět sliznice hrdla a úst, který může vést k vředům a bolesti v ústech a krku. GVHD – stav, kdy dárcovské buňky vidí buňky pacienta jako cizí a vyvolají na ně imunitní odpověď – může souviset se zvýšenými hladinami látky zvané TNF-alfa (TNFa) po HSCT. Protizánětlivé účinky thalidomidu mohou u těchto pacientů snížit hladiny TNFa a snížit stomatitidu související s cGVHD a bolest v ústech.

Pokud bude tato pilotní studie úspěšná, bude provedena druhá část studie. Druhá část této studie bude testovat účinky 0,1% (20mg) ústní vody thalidomidu při léčbě orální stomatitidy související s cGVHD u pacientů po alogenní HSCT. Aplikace thalidomidu přímo na vřed v ústech související s GVHD ve formě gelu nebo do celé ústní dutiny ve formě ústní vody spíše než užívání thalidomidu ve formě pilulek může snížit množství léčiva, které se dostane do krevního řečiště, a způsobit méně vedlejších účinků.

Do této studie mohou být vhodní pacienti ve věku 18 až 80 let, kteří podstoupili HSCT a vyvinula se u nich stomatitida související s cGVHD, potvrzená chirurgickou biopsií. Jedinými způsobilými ženami pro pilotní studii budou ženy, které nemohou mít děti. V pilotní studii budou účastníci náhodně rozděleni tak, aby dostávali thalidomidový gel 20 mg nebo placebo (gel bez thalidomidu) k použití čtyřikrát denně po dobu 4 týdnů. Ve studii ústní vody budou účastníci náhodně rozděleni tak, aby dostávali 0,1% 20mg thalidomidovou ústní vodu nebo placebo (výplach úst bez thalidomidu) k použití čtyřikrát denně po dobu 4 týdnů.

Účastníci budou mít shromážděna následující data a podstoupí následující procedury před zahájením experimentální léčby, poté jednou týdně po dobu 4 týdnů a poté přibližně 8 týdnů po první návštěvě.

• Rozhovor o současných lécích a užívání alkoholu a cigaret.
• Vlastní zpráva o hodnocení bolesti v ústech a krku.
• Orální vyšetření na hodnocení stomatitidy
• Dotazník kvality života (Dotazník se opakuje pouze v 8. týdnu studie.).
• Fotografie v ústech k měření a zaznamenání odpovědi ústního vředu na léčbu.
• Odběr slin za účelem hledání prozánětlivých cytokinů (malých proteinů), včetně TNFa.
• Exsudát orálního vředu odebraný filtračním papírem pro získání tekutiny pro měření hladin TNFa.
• Jemný výtěr z ústních vředů ke kultivaci virů, plísní a bakterií, které mohou být přítomny.
• Malá biopsie oblasti poblíž vředu nebo postižené oblasti ke kontrole přítomnosti TNFa. (Biopsie punče se opakuje pouze ve 4. týdnu studie.)
• Odběr krve ke sledování hladin TNFa.
• Těhotenský test z moči pro ženy, které mohou mít děti. (Těhotenský test se opakuje ve 2., 4. a 8. týdnu.)