Wirksamkeit von topischem Thalidomid zur Behandlung von chronischer Graft-versus-Host-Disease-assoziierter Stomatitis

Onkologiepatienten, die sich einer allogenen Knochenmark-/peripheren Blutstammzelltransplantation (HSCT) unterziehen, leiden häufig unter einer Allo-Immunerkrankung, die als Graft-versus-Host-Disease (GVHD) bezeichnet wird. Die Pathogenese von GVHD leitet sich von einem Immunangriff ab, der durch Spender-T-Zellen vermittelt wird, die Antigene erkennen, die auf normalen Geweben des Patienten exprimiert werden. Dieser Zustand tritt eher bei HSCT als bei autologer BMT aufgrund von Unterschieden in geringfügigen Histokompatibilitätsantigenen zwischen Spender und Empfänger auf, die unabhängig von HLA-Genen vererbt werden (Lazarus, Vogelsang und Rowe, 1997). GVHD kann als ein Zytokinsturm konzeptualisiert werden, der von einer Ausschüttung endogener Zytokine herrührt, was zu vielen Gewebeeffekten führt (Lazrarus et al., 1997). Die orale chronische GVHD (cGVHD) zeigt sich mit Gewebeatrophie und Erythem, lichenoiden Veränderungen (hyperkeratotische Striae, Flecken, Plaques und Papeln) und pseudomembranösen Ulzerationen, die typischerweise an der Wangen- und Lippenschleimhaut und der lateralen Zunge auftreten, Mukozelen aufgrund einer Entzündung der kleinen Speicheldrüsen und Xerostomie (Lloid, 1995). Die ulzerative Phase führt oft zu einer Kaskade negativer Folgeerscheinungen, darunter oropharyngeale Schmerzen, kritische Behandlungsänderungen oder -abbruch, verminderte Fähigkeit zur Nahrungsaufnahme und verminderte Lebensqualität.

Optimale Behandlungsstrategien für cGVHD-bedingte ulzerative Stomatitis und damit verbundene oropharyngeale Schmerzen wurden nicht etabliert. Daher besteht ein entscheidender Bedarf, die Pathogenese von cGVHD-bedingter ulzerativer Stomatitis und damit zusammenhängenden akuten oropharyngealen Schmerzen zu untersuchen und Interventionen in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien zu bewerten, um sowohl die Wissenschaft der oralen Komplikationen im Zusammenhang mit Krebsbehandlungen voranzubringen als auch Patienten zu verbessern Pflege. Wir gehen davon aus, dass die Mechanismen der Gewebeschädigung auf Schleimhautebene, die zu cGVHD-assoziierter Stomatitis führen, denen anderer Arten von Stomatitis ähneln, wie z. Daher ist der Zweck dieser Studie, die Rolle der Entzündung bei GVHD-bedingter ulzerativer Stomatitis aufzuklären, indem die Wirksamkeit eines topischen Thalidomid-Gels auf die Auflösung von cGVHD-bedingter Stomatitis und damit verbundenen oropharyngealen Schmerzen getestet wird. Die Wirkungen von Thalidomid, zu denen die Hemmung der Freisetzung von Tumornekrosefaktor-alpha (TNFa) und die daraus resultierende Veränderung der Entzündungskaskade gehören, können einen Einblick in die Rolle lokaler Schleimhautentzündungen bei cGVHD-assoziierter Stomatitis geben.

Diese Studie wird in zwei Teilen durchgeführt. Der erste Teil ist eine Pilotstudie, in der die Wirkungen eines Thalidomid-Gels 20 mg bei Patienten getestet werden, die nach einer allogenen Knochenmark-/peripheren Blutstammzelltransplantation (HSCT) eine orale cGVHD-bedingte ulzerative Stomatitis entwickelt haben. Stomatitis ist eine Entzündung der Rachen- und Mundschleimhaut, die zu Geschwüren und Schmerzen im Mund- und Rachenraum führen kann. GVHD – ein Zustand, bei dem die Spenderzellen die Zellen des Patienten als fremd ansehen und eine Immunantwort darauf aufbauen – kann mit erhöhten Spiegeln einer Substanz namens TNF-alpha (TNFa) nach HSZT zusammenhängen. Die entzündungshemmenden Wirkungen von Thalidomid können die TNFa-Spiegel senken und cGVHD-bedingte Stomatitis und orale Schmerzen bei diesen Patienten verringern.

Wenn diese Pilotstudie erfolgreich ist, wird der zweite Teil der Studie durchgeführt. Im zweiten Teil dieser Studie werden die Wirkungen einer 0,1 % (20 mg) Thalidomid-Mundspülung bei der Behandlung von oraler cGVHD-bedingter Stomatitis bei Patienten nach allogener HSZT getestet. Das direkte Auftragen von Thalidomid auf das GVHD-assoziierte Geschwür im Mund in Gelform oder auf die gesamte Mundhöhle in Form einer Mundspülung anstelle der Einnahme von Thalidomid in Tablettenform kann die Menge des Arzneimittels, das in den Blutkreislauf gelangt, verringern und weniger Nebenwirkungen verursachen.

Patienten zwischen 18 und 80 Jahren, die eine HSCT erhalten haben und eine orale cGVHD-assoziierte Stomatitis entwickelt haben, wie durch eine chirurgische Biopsie bestätigt, können für diese Studie in Frage kommen. Die einzigen teilnahmeberechtigten weiblichen Teilnehmer an der Pilotstudie sind Frauen, die keine Kinder bekommen können. In der Pilotstudie erhalten die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip 20 mg Thalidomid-Gel oder ein Placebo (ein Gel ohne Thalidomid) zur Anwendung viermal täglich für 4 Wochen. In der Mundspülungsstudie erhalten die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip 0,1 % 20 mg Thalidomid-Mundspülung oder ein Placebo (eine Mundspülung ohne Thalidomid), die 4 Wochen lang viermal täglich angewendet wird.

Die Teilnehmer werden die folgenden Daten sammeln lassen und sich den folgenden Verfahren unterziehen, bevor sie mit der experimentellen Behandlung beginnen, dann einmal pro Woche für 4 Wochen und dann ungefähr 8 Wochen nach dem ersten Besuch.

• Interview über aktuelle Medikamente und Konsum von Alkohol und Zigaretten.
• Selbsteinschätzung der Mund- und Rachenschmerzen.
• Mündliche Prüfung zur Stomatitiseinstufung
• Fragebogen zur Lebensqualität (Der Fragebogen wird nur in Woche 8 der Studie wiederholt.).
• Fotografieren des Mundes zur Messung und Aufzeichnung der Reaktion des Mundgeschwürs auf die Behandlung.
• Speichelproben zur Suche nach entzündungsfördernden Zytokinen (kleine Proteine), einschließlich TNFa.
• Exsudat von Mundgeschwüren, gesammelt durch Filterpapier, um Flüssigkeit zum Messen des TNFa-Spiegels zu erhalten.
• Sanftes Abtupfen von Mundgeschwüren zur Kultur für Viren, Pilze und Bakterien, die vorhanden sein können.
• Kleine Stanzbiopsie des Bereichs in der Nähe des Geschwürs oder des betroffenen Bereichs, um das Vorhandensein von TNFa zu überprüfen. (Die Stanzbiopsie wird nur in Woche 4 der Studie wiederholt.)
• Blutentnahme zur Überwachung des TNFa-Spiegels.
• Ein Urin-Schwangerschaftstest für gebärfähige Frauen. (Der Schwangerschaftstest wird in den Wochen 2, 4 und 8 wiederholt.)