Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Bortezomib, Ifosfamid, Carboplatin og Etoposide, med eller uten Rituximab, ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktært AIDS-relatert non-Hodgkin lymfom

7. august 2020 oppdatert av: AIDS Malignancy Consortium

Sikkerhet og effektivitet Pilotforsøk av den antivirale og antitumoraktiviteten til Velcade kombinert med (R)ICE hos personer med EBV og/eller HHV-8 positivt residiverende/refraktært AIDS-assosiert non-Hodgkins lymfom

RASIONAL: Bortezomib kan stoppe veksten av kreftceller ved å blokkere noen av enzymene som trengs for cellevekst og ved å blokkere blodstrømmen til kreften. Legemidler som brukes i kjemoterapi, som deksametason, ifosfamid, karboplatin og etoposid, virker på forskjellige måter for å stoppe veksten av kreftceller, enten ved å drepe cellene eller ved å hindre dem i å dele seg. Monoklonale antistoffer, som rituximab, kan blokkere kreftvekst på forskjellige måter. Noen blokkerer kreftcellenes evne til å vokse og spre seg. Andre finner kreftceller og hjelper til med å drepe dem eller bærer kreftdrepende stoffer til dem. Det er ennå ikke kjent om det å gi bortezomib sammen med kombinasjonskjemoterapi er mer effektivt med eller uten rituximab ved behandling av AIDS-relatert non-Hodgkin lymfom.

FORMÅL: Denne kliniske studien studerer å gi bortezomib sammen med deksametason, ifosfamid, karboplatin og etoposid for å se hvor godt det virker med eller uten rituximab ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktært AIDS-relatert non-Hodgkin lymfom.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

MÅL:

Hoved

  • Evaluer sikkerheten og den generelle lymfomresponsraten for bortezomib i kombinasjon med ifosfamid, karboplatin og etoposid (ICE) med eller uten rituximab hos pasienter med Epstein-Barr-virus (EBV)- og/eller humant herpesvirus-8 (HHV-8) - positivt residiverende eller refraktært HIV-assosiert non-Hodgkin lymfom (NHL).

Sekundær

  • Evaluer virkningen av bortezomib alene og i kombinasjon med rituximab) og ICE ([R] ICE) på serum HIV-viral belastning og APOBEC3G-nivåer.
  • Estimer virkningen av bortezomib alene og i kombinasjon med (R)ICE på EBV og HHV-8 lytisk aktivering ved bruk av viral belastning i serum.
  • Estimer median responsvarighet og 1 års total overlevelsesrate for pasienter behandlet med dette regimet.
  • Evaluer sikkerheten til bortezomib alene hos pasienter med residiverende eller refraktære AIDS-assosierte lymfomer.
  • Korreler endringer i EBV/HHV-8 viral belastning med lymfomrespons.
  • Sammenlign resultatene ovenfor med en parallell protokoll som bruker ICE med eller uten rituximab hos pasienter med EBV/HHV-8-negativ AIDS-NHL for å vurdere om bortezomib har ytterligere effekter utover (R)ICE alene.

OVERSIKT: Dette er en multisenter, dose-eskaleringsstudie av bortezomib. Pasientene tildeles 1 av 2 behandlingsgrupper.

  • CD20-negative pasienter

    • Del A: Pasienter får bortezomib IV over 3-5 sekunder på dag 1 og 8, deksametason IV og etoposid IV over 2 timer på dag 8-10, og ifosfamid IV kontinuerlig over 24 timer og karboplatin IV over 2 timer på dag 9. Behandlingen gjentas hver 28. dag inntil maksimal tolerert dose (MTD) er bestemt. Pasienter som tåler MTD av bortezomib kan gå videre til del B.
    • Del B: Pasienter får bortezomib IV over 3-5 sekunder ved MTD på dag 1 og 8, deksametason IV på dag 1-3 og 8, etoposid IV over 2 timer på dag 1-3, og ifosfamid IV kontinuerlig over 24 timer og karboplatin IV over 2 timer på dag 2. Behandlingen gjentas hver 21. dag i opptil 6 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Noen pasienter kan gjennomgå hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT).

  • CD20-positive pasienter

    • Del A: Pasienter får bortezomib, deksametason, etoposid, ifosfamid og karboplatin som i de CD20-negative pasientene i del A-gruppen.
    • Del B: Pasienter får rituximab IV på dag 1. Pasienter får også bortezomib, deksametason, etoposid, ifosfamid og karboplatin som i de CD20-negative pasientene del B-gruppen. Noen pasienter kan gjennomgå HSCT.

Pasienter gjennomgår blodprøvetaking med jevne mellomrom for korrelative studier. Prøver analyseres for effekten av bortezomib på viral aktivering og replikasjon via Taqman polymerase chain reaction (PCR), og for kvantifisering av APOBEC3G-nivåer via western blot. Lignende studier er utført på BCLB-1 EBV-inneholdende linjer, så vel som Daudi og andre EBV-transformerte B-lymfocyttlinjer via kvantitativ viral DNA PCR.

Pasienter fullfører Functional Assessment of Cancer Therapy/GOG-Neurotoxicity Questionnaire, v4.0 på dag 8 og uke 4 i del A og minst én gang per kurs i del B for vurdering av nevropatisk smerte og/eller perifer nevropati.

Etter fullført studiebehandling følges pasienter som oppnår fullstendig respons (CR) etter 2-4 uker og deretter hver 3. måned i 1 år. Pasienter som ikke oppnår CR ved fullført studiebehandling og avviser ytterligere antineoplastisk behandling, følges etter 2-4 uker og deretter hver 3. måned i 1 år.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

23

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • California
      • La Jolla, California, Forente stater, 92093-0658
        • Rebecca and John Moores UCSD Cancer Center
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90089-9181
        • USC/Norris Comprehensive Cancer Center and Hospital
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90095-1793
        • UCLA Clinical AIDS Research and Education (CARE) Center
      • Sacramento, California, Forente stater, 95814
        • University of California at Davis Center for Aids Research and Education Services
    • Florida
      • Miami, Florida, Forente stater, 33136
        • University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center - Miami
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
        • Emory Winship Cancer Institute
    • Hawaii
      • Honolulu, Hawaii, Forente stater, 96813
        • Cancer Research Center of Hawaii
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60611
        • Northwestern Cancer Center
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Forente stater, 21231-2410
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
    • New York
      • Bronx, New York, Forente stater, 10467-2490
        • Montefiore Medical Center
      • New York, New York, Forente stater, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Forente stater, 43210-1240
        • Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute at Ohio State University Comprehensive Cancer Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19106
        • Pennsylvania Oncology Hematology Associates, Incorporated - Philadelphia
    • Texas
      • Houston, Texas, Forente stater, 77009
        • Thomas Street Health Center
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030-2707
        • Baylor College of Medicine
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98101
        • Virginia Mason Medical Center

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 120 år (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

SYKDOMENS KARAKTERISTIKA:

  • Histologisk eller cytologisk bekreftet residiverende eller refraktær HIV-assosiert non-Hodgkin lymfom (NHL)

    • Må ha histologisk eller cytologisk dokumentasjon av tidligere AIDS-assosiert NHL (dvs. ved diagnosetidspunktet) for klinisk residiv og/eller refraktær sykdom som biopsi ikke er mulig for.
    • Må ha dokumentert HIV seropositivitet
    • Må ha dokumentasjon på Epstein-Barr Virus (EBV)- og/eller humant herpesvirus-8 (HHV-8)-positiv infeksjon i lymfomet (dvs. LMP-1, LANA-ekspresjon eller positive Epstein-Barr-kodede RNAer [ EBERs])

PASIENT EGENSKAPER:

Inklusjonskriterier:

  • ECOG-ytelsesstatus (PS) 0-2 ELLER Karnofsky PS 50-100 %
  • Forventet levealder > 2 måneder
  • ANC ≥ 1000/mm³* (støtte for vekstfaktor tillatt)
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL* (støtte til vekstfaktor tillatt)
  • Blodplateantall ≥ 100 000/mm³
  • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
  • ASAT/ALT ≤ 2,5 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • Serumkreatinin ≤ ULN
  • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min
  • Negativ graviditetstest
  • Ikke gravid eller ammende
  • Fertile pasienter må bruke effektiv prevensjon MERK: *Pasienter med lymfomatisk involvering av beinet som ikke kan oppfylle hematologiske kriterier er tillatt

Ekskluderingskriterier:

  • Perifer nevropati ≥ grad 2

  • Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

    • Pågående eller aktiv infeksjon

      • Opportunistiske infeksjoner kontrollert av antimikrobiell eller undertrykkende terapi tillatt, med mindre etterforskeren vurderer at infeksjonen sannsynligvis vil bli livstruende i sammenheng med multi-agent kjemoterapi
    • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
    • Ustabil angina pectoris
    • NYHA klasse III eller IV varmesvikt
    • Hjerteinfarkt de siste 6 månedene
    • Ukontrollert angina
    • Alvorlige ukontrollerte ventrikulære eller andre hjertearytmier
    • Akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem ved EKG
    • Alvorlig psykiatrisk eller medisinsk sykdom, som ville forstyrre studieoverholdelse
  • Sosiale situasjoner som ville forstyrre studieoverholdelse

  • Akutt aktiv HIV-assosiert opportunistisk infeksjon som krever antibiotikabehandling

    • Mycobacterium avium eller candidiasis tillatt med mindre samtidig behandling med moderat til sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere er nødvendig
    • Behandling med kronisk myelosuppressivt middel tillatt forutsatt at hematologiske kriterier er oppfylt
  • Overfølsomhet overfor forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning til bortezomib, bor, mannitol, ifosfamid, karboplatin eller etoposid
  • Samtidig malignitet unntatt karsinom in situ i livmorhalsen, in situ analkreft, ikke-metastatisk ikke-melanom hudkreft eller Kaposis sarkom som ikke krever systemisk kjemoterapi

  • Aktiv hepatitt B-infeksjon (hepatitt B overflateantigenpositiv), med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt:

    • Kunne starte dobbel antihepatitt B-adefovir- og telbivudinbehandling før studien
    • Mottatt dobbel antihepatitt B-behandling i minst 12 uker før studien med et av midlene som er aktive mot HIV (dvs. entecavir, tenofovir, lamivudin eller emtricitabin)
  • Samtidig grapefruktjuice/frukt eller grønn te

FØR SAMTIDIG TERAPI:

  • Se Sykdomskarakteristikker
  • Gjenopprettet fra tidligere bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 3 uker tidligere
  • Glukokortikoidbehandling innen de siste 3 ukene tillatt
  • Mer enn 3 uker siden tidligere kjemoterapi
  • Mer enn 2 uker siden tidligere strålebehandling
  • Mer enn 14 dager siden forrige og ingen andre samtidige undersøkelsesmidler (annet enn bortezomib)
  • Ingen samtidige moderate til sterke CYP3A4-induktorer eller andre hemmere enn proteasehemmere
  • Samtidig stabil (minst 12 uker) antiretroviralt regime tillatt

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
  • Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
  • Masking: INGEN

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
EKSPERIMENTELL: CD20+ Non-Hodgkin lymfom

Del A: Velcade dag 1 og dag 8, med doseeskalering mellom fag over fire dosenivåer: 0,7 mg/m2, 1 mg/m2, 1,3 mg/m2 og 1,5 mg/m2. Deksametason 20 mg IV og etoposid 100 mg/m2 IV Dag 8-10, karboplatin dosert til AUC=5 (maksimalt 750 mg) IV og ifosfamid 5000 mg/m2 blandet med en lik mengde Mesna på dag 9 av en 28-dagers syklus .

Del B: Velcade på dag 1 og 8, deksametason 20 mg IV dag 1-3 og dag 8; etoposid 100 mg/m2 IV på dag 1-3; karboplatin dosert til AUC=5 (maksimalt 750 mg) IV på dag 2; ifosfamid 5000 mg/m2 blandet med en lik mengde Mesna og administrert som en kontinuerlig IV-infusjon over 24 timer på dag 2, rituximab 375 mg/m2 på dag 1 av en 21-dagers syklus.
Biologisk: rituximab
375 mg/m2 på dag 1
Legemiddel: bortezomib
Del A: Velcade dag 1 og dag 8 av en 28-dagers syklus, med doseeskalering mellom individer over fire dosenivåer: 0,7 mg/m2, 1 mg/m2, 1,3 mg/m2 og 1,5 mg/m2 Del B: Velcade på dag 1 og 8 av en 21-dagers syklus.
Legemiddel: karboplatin

Karboplatin vil bli dosert til en AUC=5, beregnet ved hjelp av Calvert-formelen (5 x [kreatininclearance + 25]; maksimal dose av karboplatin er 750 mg.

Del A: AUC=5 (maksimalt 750 mg) IV administrert på dag 9. Del B: AUC=5 (maksimalt 750 mg) IV administrert på dag 2.

Legemiddel: deksametason
Del A: 20 mg IV på dag 8-10. Del B: 20 ​​mg IV på dag 1-3 og på dag 8.
Legemiddel: etoposid
Del A: 100 mg/m2 IV Dager 8-10. Del B: 100 mg/m2 IV daglig på dag 1 til 3.
Legemiddel: ifosfamid

Del A: 5000 mg/m2 blandet med en lik mengde Mesna som en 24 timers kontinuerlig IV-infusjon på dag 9.

Del B: 5000 mg/m2 blandet med en lik dose Mesna administrert via kontinuerlig infusjon i 24 timer fra dag 2.

Genetisk: polymerase kjedereaksjon
Korreler endringer i EBV/HHV-8 viral belastning med lymfomrespons. HIV og EBV/HHV-8 viral belastning vil bli vurdert på baseline, dag 2, 4 og 8 i uke 1 i del A.
Genetisk: western blotting
Mononukleære celler fra perifert blod vil bli samlet inn på dag 1 før kjemoterapi, dag 2, 4 og 8 (før kjemoterapi), deretter ukentlig under del A, like før hver ekstra syklus i del B og ved fullføring av behandlingen. Western blot ved bruk av antistoff spesifikt for APOBEC3G og antistoff mot aktin for intern kontroll vil bli brukt for å kvantifisere APOBEC3G-nivåer. Endringer ved vil bli sammenlignet med baseline ved hjelp av en paret t-test.
EKSPERIMENTELL: CD20- Non-Hodgkin lymfom

Del A: Velcade dag 1 og dag 8, med doseeskalering mellom fag over fire dosenivåer: 0,7 mg/m2, 1 mg/m2, 1,3 mg/m2 og 1,5 mg/m2. Deksametason 20 mg IV og etoposid 100 mg/m2 IV Dag 8-10, karboplatin dosert til AUC=5 (maksimalt 750 mg) IV og ifosfamid 5000 mg/m2 blandet med en lik mengde Mesna på dag 9 av en 28-dagers syklus .

Del B: Velcade på dag 1 og 8, deksametason 20 mg IV dag 1-3 og dag 8; etoposid 100 mg/m2 IV på dag 1-3; karboplatin dosert til AUC=5 (maksimalt 750 mg) IV på dag 2; ifosfamid 5000 mg/m2 blandet med en lik mengde Mesna og administrert som en kontinuerlig IV-infusjon over 24 timer på dag 2, 21-dagers syklus.
Legemiddel: bortezomib
Del A: Velcade dag 1 og dag 8 av en 28-dagers syklus, med doseeskalering mellom individer over fire dosenivåer: 0,7 mg/m2, 1 mg/m2, 1,3 mg/m2 og 1,5 mg/m2 Del B: Velcade på dag 1 og 8 av en 21-dagers syklus.
Legemiddel: karboplatin

Karboplatin vil bli dosert til en AUC=5, beregnet ved hjelp av Calvert-formelen (5 x [kreatininclearance + 25]; maksimal dose av karboplatin er 750 mg.

Del A: AUC=5 (maksimalt 750 mg) IV administrert på dag 9. Del B: AUC=5 (maksimalt 750 mg) IV administrert på dag 2.

Legemiddel: deksametason
Del A: 20 mg IV på dag 8-10. Del B: 20 ​​mg IV på dag 1-3 og på dag 8.
Legemiddel: etoposid
Del A: 100 mg/m2 IV Dager 8-10. Del B: 100 mg/m2 IV daglig på dag 1 til 3.
Legemiddel: ifosfamid

Del A: 5000 mg/m2 blandet med en lik mengde Mesna som en 24 timers kontinuerlig IV-infusjon på dag 9.

Del B: 5000 mg/m2 blandet med en lik dose Mesna administrert via kontinuerlig infusjon i 24 timer fra dag 2.

Genetisk: polymerase kjedereaksjon
Korreler endringer i EBV/HHV-8 viral belastning med lymfomrespons. HIV og EBV/HHV-8 viral belastning vil bli vurdert på baseline, dag 2, 4 og 8 i uke 1 i del A.
Genetisk: western blotting
Mononukleære celler fra perifert blod vil bli samlet inn på dag 1 før kjemoterapi, dag 2, 4 og 8 (før kjemoterapi), deretter ukentlig under del A, like før hver ekstra syklus i del B og ved fullføring av behandlingen. Western blot ved bruk av antistoff spesifikt for APOBEC3G og antistoff mot aktin for intern kontroll vil bli brukt for å kvantifisere APOBEC3G-nivåer. Endringer ved vil bli sammenlignet med baseline ved hjelp av en paret t-test.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tidsramme
Maksimal tolerert dose av bortezomib
Tidsramme: Vurdert ved slutten av syklus 1 for hver gruppe på 3 fag
Vurdert ved slutten av syklus 1 for hver gruppe på 3 fag
Samlet lymfom responsrate
Tidsramme: Slutt på behandling
Slutt på behandling
Sikkerhet vurdert ved bruk av CTCAE
Tidsramme: Hver behandlingssyklus og alle besøk etter behandling
Hver behandlingssyklus og alle besøk etter behandling

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tidsramme
Median total overlevelse ved 1 år
Tidsramme: 1 år etter behandling
1 år etter behandling
Påvirkning av bortezomib alene og i kombinasjon med rituximab, ifosfamid, karboplatin og etoposid ([R]ICE) på serum HIV-viral belastning og APOBEC3G-nivåer
Tidsramme: baseline, dag 2, 4 og 8 i uke 1 i del A, behandlingsslutt
baseline, dag 2, 4 og 8 i uke 1 i del A, behandlingsslutt
Effekt av bortezomib alene og i kombinasjon med (R)ICE på EBV og HHV-8 lytisk aktivering ved bruk av viral belastning i serum
Tidsramme: baseline, dag 2, 4 og 8 i uke 1 i del A, behandlingsslutt
baseline, dag 2, 4 og 8 i uke 1 i del A, behandlingsslutt
Sikkerhet for bortezomib alene hos pasienter med residiverende eller refraktære AIDS-assosierte lymfomer
Tidsramme: Hver behandlingssyklus og alle besøk etter behandling
Hver behandlingssyklus og alle besøk etter behandling
Korrelasjon av endringer i EBV/HHV-8 viral belastning med lymfomrespons
Tidsramme: baseline, dag 2, 4 og 8 i uke 1 i del A, behandlingsslutt
baseline, dag 2, 4 og 8 i uke 1 i del A, behandlingsslutt
Sammenligning av resultatene ovenfor med en parallell protokoll som bruker ICE +/- rituximab hos pasienter med EBV/HHV-8-negativ AIDS-NHL for å vurdere om bortezomib har tilleggseffekter utover (R)ICE alene
Tidsramme: Ved tilgjengelighet av begge studienes resultater
Ved tilgjengelighet av begge studienes resultater

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

AIDS Malignancy Consortium

Samarbeidspartnere

National Cancer Institute (NCI)
The Emmes Company, LLC

Etterforskere

  • Studiestol: Erin G. Reid, MD, University of California, San Diego
  • Hovedetterforsker: William Wachsman, MD, University of California, San Diego

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. november 2007

Primær fullføring (FAKTISKE)

1. oktober 2014

Studiet fullført (FAKTISKE)

1. november 2014

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

9. januar 2008

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

9. januar 2008

Først lagt ut (ANSLAG)

18. januar 2008

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)

10. august 2020

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

7. august 2020

Sist bekreftet

1. august 2020

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • AMC-053
  • U01CA121947 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • CDR0000581078 (ANNEN: NCI)

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på rituximab

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Macedonia

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere