Blodtrykkssenkende i forsøk med akutt slag (BLAST)

Hypertensjon er en viktig modifiserbar risikofaktor for forebygging av iskemisk hjerneslag. Hvorvidt spesifikke antihypertensive medisiner gir en ekstra fordel for tilbakevendende slagreduksjon utover deres evne til å senke blodtrykket, er fortsatt et kontroversielt tema. På grunn av deres varierte virkningsmekanismer, og deres potensielle rolle som nevrobeskyttende midler, har det vært spesiell interesse for legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS). Flere store multinasjonale randomiserte kliniske studier har antydet en unik fordel med disse midlene, nemlig angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere og ARB, for forebygging av vaskulære hendelser. Selv med de svært beskjedne reduksjonene i blodtrykk oppnådd i HOPE-studien, ble ramipril funnet å ha en betydelig fordel ved forebygging av tilbakevendende slag (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators, 2000). I LIFE-studien ble losartan vist å være mer effektivt for forebygging av tilbakevendende slag hos hypertensive pasienter enn atenolol, til tross for nesten identiske reduksjoner i blodtrykket (Dahlöf et al, 2002). Dette er imidlertid et område for en viss debatt, siden noen data kan støtte reduksjon av blodtrykket generelt i forhold til bruk av spesifikke midler som ACE-hemmere for forebygging av tilbakevendende hjerneslag (PROGRESS Collaborative Group, 2001). Nylig viste ACCESS-studien en fordel med tidlig behandling med candesartancilexetil på 12-måneders dødelighet og antall vaskulære hendelser hos pasienter som hadde fått et akutt hjerneslag (Schrader et al, 2003). Mekanismene som ligger til grunn for dette er usikre, men studien tyder på at tidlig behandling av blodtrykk ved akutt hjerneslag kan ha langsiktige fordeler, antagelig uavhengig av hemodynamiske faktorer.

Bruk av antihypertensiva i forbindelse med et akutt infarkt er et område av stor interesse. En forbigående økning i blodtrykket sees ofte hos pasienter med akutt slag (Semplicini et al, 2003). Selv om blodtrykket typisk normaliseres innen én uke uten behandling, forblir omtrent en tredjedel av pasientene hypertensive (Britton et al, 1986; Harper et al, 1994). Foreløpig er det utilstrekkelig data for en klar anbefaling om bevisst endring av blodtrykket hos disse akutte iskemiske slagpasientene (BASC, 2004). Når det er sagt, har hypertensjon ved akutt hjerneslag vært assosiert med dårlig utfall (Warlow et al, 1996), selv om forholdet kan være en 'J'-formet kurve, med både lavt og høyt gjennomsnittlig blodtrykk som er skadelig (Leonardi-Bee et al. al, 2002). De potensielle mekanismene som ligger til grunn for assosiasjonen mellom hypertensjon og dårlig utfall ved akutt hjerneslag er flere, men kan inkludere en økning i peri-infarktødem og økt risiko for hemoragisk transformasjon. De potensielle fordelene ved tidlig behandling av høyt blodtrykk ved akutt hjerneslag må veies opp mot den teoretiske risikoen for forverring av iskemi i kompromittert nevralt vev. INWEST-studien viste økt dødelighet hos pasienter som ble aktivt behandlet med en kalsiumkanalblokker innen 72 timer etter et akutt slag (Wahlgren et al, 1994), en effekt som kan ha sammenheng med senking av diastolisk blodtrykk (Ahmed et al, 2000) ). Disse dataene er i tråd med den langvarige hypotesen om at nedsatt autoregulering i det iskemiske hjernevevet gjør cerebral blodstrøm rent trykkavhengig. En reduksjon i systemisk blodtrykk vil da føre til redusert lokal perfusjon til sårbart vev i den iskemiske penumbra. Det er i denne innstillingen at legemidler som modulerer RAAS kan ha en unik rolle. I de senere årene har det samlet seg dyre- og menneskedata som tyder på at CBF opprettholdes med disse midlene, selv i møte med redusert systemisk blodtrykk.

Det er menneskelige data om cerebral blodstrøm og medisiner som påvirker RAAS, både hos normale pasienter og de med nylig iskemi. Studier med ACE-hemmere har vist en moderat reduksjon av blodtrykket hos hypertensive pasienter, uten tilsvarende reduksjon i CBP, som mål med xenon CT (Minematsu et al, 1987; Waldemar et al, 1990). Dyker et al (1997) brukte Doppler-ultralyd for å vise at cerebral blodstrøm opprettholdes ved akutt hjerneslag når systemisk blodtrykk senkes med perindopril. Et lignende resultat ble sett hos hypertensive slagpasienter med moderat til alvorlig stenose eller okklusjon i halspulsårene (Walters et al, 2001). Når losartan ble introdusert hos hypertensive pasienter innen 2-7 dager etter et mildt iskemisk slag, var det ingen negativ effekt på global eller regional cerebral blodstrøm, målt ved carotid-doppler og hjerneheksametylpropylenaminoksim-enkeltfoton-emisjon computertomografi (HMPAO SPECT; Nazir et al, 2004). Det er ingen publiserte data om effekten av disse legemidlene på cerebral perfusjon målt med MR, og heller ikke på endringer i infarktvolum målt ved DWI.

Hjerneavbildning med MR er tilgjengelig ved alle større sentre som tar inn pasienter for behandling av iskemisk hjerneslag. Diffusjonsvektet avbildning regnes som "gullstandarden" for påvisning av iskemi i akutte omgivelser, med begrenset diffusjon som er synlig innen 30 minutter etter symptomdebut (Fisher og Albers, 1999). Semikvantitative mål på cerebral blodstrøm kan oppnås med perfusjonsvektet bildebehandling (PWI) med bare en minimal økning i den totale skanningstiden. Innhenting av perfusjonsdata med MR er lettere tilgjengelig enn slike modaliteter som PET, SPECT eller xenon CT. Data pågår for å identifisere analyseregimer for PWI som best representerer ekte cerebral perfusjon. Vi vil bruke disse teknikkene for å vurdere hjerneperfusjon før og etter senking av blodtrykket med valsartan.

Vi håper å vise at valsartan kan brukes trygt ved akutt hjerneslag for å senke forhøyet blodtrykk. Det er nye egenskaper til denne klassen av medikamenter (en angiotensiv reseptorblokker eller ARB), og lovende data fra mennesker og dyr, som tyder på at dette legemidlet trygt kan brukes til å senke blodtrykket ved akutt hjerneslag uten å kompromittere hjernens blodstrøm. (dvs. cerebral perfusjon). Hvis dette viser seg å være tilfelle, kan denne forbindelsen potensielt brukes rutinemessig i denne innstillingen, med håp om å forbedre resultatet. Denne pilotstudien kan bane vei for en større randomisert studie som ser på utfallsmål hos slagpasienter. Videre vil et positivt resultat i denne pilotstudien tjene som bevis på at ARB opprettholder cerebral perfusjon mens de reduserer blodtrykket, en generelt gunstig egenskap.