Bloeddrukverlaging bij Acute Stroke Trial (BLAST)

Hypertensie is een belangrijke beïnvloedbare risicofactor voor de preventie van ischemische beroerte. Of specifieke antihypertensiva een bijkomend voordeel bieden voor het verminderen van terugkerende beroertes buiten hun vermogen om de bloeddruk te verlagen, blijft een controversieel onderwerp. Vanwege hun gevarieerde werkingsmechanismen en hun potentiële rol als neuroprotectieve middelen, is er bijzondere belangstelling geweest voor geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) beïnvloeden. Verschillende grote multinationale gerandomiseerde klinische onderzoeken hebben een uniek voordeel van deze middelen gesuggereerd, namelijk angiotensin converting enzyme (ACE)-remmers en ARB's, voor de preventie van vasculaire gebeurtenissen. Zelfs met de zeer bescheiden verlagingen van de bloeddruk die in de HOPE-studie werden bereikt, bleek ramipril een significant voordeel te hebben bij het voorkomen van recidiverende beroertes (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators, 2000). In de LIFE-studie bleek losartan effectiever te zijn voor de preventie van recidiverende beroertes bij hypertensieve patiënten dan atenolol, ondanks bijna identieke verlagingen van de bloeddruk (Dahlöf et al, 2002). Dit is echter een punt van discussie, aangezien sommige gegevens de verlaging van de bloeddruk in het algemeen kunnen ondersteunen boven het gebruik van specifieke middelen zoals ACE-remmers voor de preventie van terugkerende beroertes (PROGRESS Collaborative Group, 2001). Meer recent toonde de ACCESS-studie een voordeel aan van vroege behandeling met candesartan cilexetil op de mortaliteit na 12 maanden en het aantal vasculaire gebeurtenissen bij patiënten die een acute beroerte hadden gehad (Schrader et al, 2003). De mechanismen die hieraan ten grondslag liggen zijn onzeker, maar de studie suggereert dat vroege behandeling van bloeddruk bij acute beroerte voordelen op de lange termijn kan hebben, vermoedelijk onafhankelijk van hemodynamische factoren.

Het gebruik van antihypertensiva in de setting van een acuut infarct staat sterk in de belangstelling. Een voorbijgaande stijging van de bloeddruk wordt vaak gezien bij patiënten met een acute beroerte (Semplicini et al, 2003). Hoewel de bloeddruk normaliter normaliseert binnen een week zonder behandeling, blijft ongeveer een derde van de patiënten hypertensief (Britton et al, 1986; Harper et al, 1994). Momenteel zijn er onvoldoende gegevens voor een duidelijke aanbeveling over het opzettelijk veranderen van de bloeddruk bij deze patiënten met een acute ischemische beroerte (BASC, 2004). Dat gezegd hebbende, is hypertensie bij acute beroerte in verband gebracht met een slechte uitkomst (Warlow et al, 1996), hoewel de relatie een 'J'-vormige curve kan zijn, waarbij zowel lage als hoge gemiddelde bloeddruk schadelijk zijn (Leonardi-Bee et al. al, 2002). Er zijn verschillende mogelijke mechanismen die ten grondslag liggen aan het verband tussen hypertensie en een slecht resultaat bij een acute beroerte, maar kunnen een toename van peri-infarctoedeem en een verhoogd risico op hemorragische transformatie omvatten. De potentiële voordelen van de vroege behandeling van hoge bloeddruk bij acute beroerte moeten worden afgewogen tegen het theoretische risico van verergering van ischemie in gecompromitteerd neuraal weefsel. De INWEST-studie toonde een verhoogde mortaliteit aan bij patiënten die actief werden behandeld met een calciumantagonist binnen 72 uur na een acute beroerte (Wahlgren et al, 1994), een effect dat mogelijk verband houdt met de verlaging van de diastolische bloeddruk (Ahmed et al, 2000). ). Deze gegevens zijn in overeenstemming met de al lang bestaande hypothese dat verminderde autoregulatie in het ischemisch hersenweefsel de cerebrale bloedstroom puur drukafhankelijk maakt. Een verlaging van de systemische bloeddruk zou zich dan vertalen in een verminderde lokale perfusie naar kwetsbaar weefsel in de ischemische penumbra. Het is in deze setting dat geneesmiddelen die de RAAS moduleren een unieke rol kunnen spelen. In de afgelopen jaren zijn er gegevens bij dieren en mensen verzameld die suggereren dat CBF wordt gehandhaafd met deze middelen, zelfs bij een verlaagde systemische bloeddruk.

Er zijn menselijke gegevens over de cerebrale doorbloeding en geneesmiddelen die de RAAS beïnvloeden, zowel bij normale patiënten als bij patiënten met recente ischemie. Studies met ACE-remmers hebben een matige verlaging van de bloeddruk aangetoond bij hypertensieve patiënten, zonder overeenkomstige verlaging van CBP, zoals gemeten met xenon CT (Minematsu et al, 1987; Waldemar et al, 1990). Dyker et al (1997) gebruikten Doppler-echografie om aan te tonen dat de cerebrale bloedstroom behouden blijft in de setting van een acute beroerte wanneer de systemische bloeddruk wordt verlaagd met perindopril. Een vergelijkbaar resultaat werd gezien bij hypertensieve beroertepatiënten met matige tot ernstige stenose of occlusie van de interne halsslagader (Walters et al, 2001). Wanneer losartan werd geïntroduceerd bij hypertensieve patiënten binnen 2-7 dagen na een milde ischemische beroerte, was er geen nadelig effect op de globale of regionale cerebrale bloedstroom, zoals gemeten met carotis Doppler en hersenhexamethylpropyleenamine oxim single photon emissie computertomografie (HMPAO SPECT; Nazir e.a., 2004). Er zijn geen gepubliceerde gegevens over de effecten van deze geneesmiddelen op de cerebrale perfusie zoals gemeten met MRI, noch over veranderingen in het infarctvolume zoals gemeten door DWI.

Beeldvorming van de hersenen met MRI is beschikbaar in alle grote centra die patiënten opnemen voor de zorg voor ischemische beroerte. Diffusiegewogen beeldvorming wordt beschouwd als de 'gouden standaard' voor de detectie van ischemie in de acute setting, waarbij beperkte diffusie zichtbaar is binnen 30 minuten na het begin van de symptomen (Fisher en Albers, 1999). Semi-kwantitatieve metingen van de cerebrale doorbloeding kunnen worden verkregen met perfusion-weighted imaging (PWI) met slechts een minimale toename van de totale scantijd. De acquisitie van perfusiegegevens met MRI is gemakkelijker beschikbaar dan modaliteiten als PET, SPECT of xenon CT. Er zijn gegevens aan de gang om analyseregimes voor PWI te identificeren die de echte cerebrale perfusie het beste weergeven. We zullen deze technieken gebruiken om de hersenperfusie te beoordelen voor en na het verlagen van de bloeddruk met valsartan.

We hopen aan te tonen dat valsartan veilig kan worden gebruikt bij een acute beroerte om verhoogde bloeddruk te verlagen. Er zijn nieuwe eigenschappen van deze klasse van medicijnen (een angiotensieve receptorblokker of ARB) en veelbelovende gegevens bij mensen en dieren, die suggereren dat dit medicijn veilig kan worden gebruikt om de bloeddruk te verlagen bij een acute beroerte zonder de doorbloeding van de hersenen in gevaar te brengen (d.w.z. hersenperfusie). Als wordt bewezen dat dit het geval is, kan deze stof mogelijk routinematig in deze setting worden gebruikt, in de hoop de uitkomst te verbeteren. Deze pilotstudie kan de weg vrijmaken voor een grotere gerandomiseerde studie waarin wordt gekeken naar uitkomstmaten bij patiënten met een beroerte. Verder zal een positief resultaat in deze pilotstudie dienen als proof of concept dat ARB's de cerebrale perfusie behouden terwijl ze de bloeddruk verlagen, een over het algemeen gunstige eigenschap.