Modellering og behandling av patofysiologien til demyelinisering ved multippel sklerose

Et kvantesprang fremover i vår forståelse av MS patofysiologi ble gitt av oppdagelsen av myelin av Louis Ranvier i 1878, og av Pierre Marie som først antydet i 1892 at demyelinisering representerte et kritisk element i MS-patologi.1 I 1925 rapporterte Lord Edgar Douglas Adrian de første elektriske opptakene av nerveoverføring.2 Til syvende og sist ble det delt ut seks nobelpriser for bidrag direkte relatert til karakteriseringen av nerveimpulsen og rollen spilt av myelin, en monumental prestasjon av moderne biologi.

Mens han jobbet ved University of Otago i New Zealand, var Dr. W. Ian McDonald (som gikk bort 13. desember 2006) den første som ga objektive bevis på at demyelinisering i MS var assosiert med en tilsvarende endring i overføringen av elektrisk kodet meldinger innenfor nerveaksoner.3-5 Han bemerket at forstyrrelsen av myelin førte til en reduksjon i aksonalt tverrsnittsareal og derved en reduksjon i ledningshastighet, tap av saltholdig ledning, med en forkjærlighet for ledningsblokk. Ved å forstå dette iøynefallende aspektet ved MS-patofysiologien kan vi forutsi mange av de reversible symptomene beskrevet av våre pasienter, spesielt de som er provosert eller forsterket av forhøyet omgivelses- eller kjernekroppstemperatur, trening og infeksjon. Slike prosesser ser ut til å kompromittere sikkerhetsterskelen for high fidelity nerveoverføringer. Dette fenomenet ble også anerkjent klinisk av Wilhelm Uhthoff i 1899, da han evaluerte pasienter med optikusnevritt som opplevde reversible og stereotypiske endringer i synet etter trening eller eksponering for varme.6 MS-eksaserbasjoner (via betennelse, ødem og demyelinisering) og vedvarende utvikling av funksjonshemming. (via gliose, vedvarende demyelinisering og nevrodegenerasjon) representerer formidable utfordringer i sykdomsprosessen som delvis har gitt etter en rekke sykdomsmodifiserende terapeutiske strategier.7 Hos de fleste pasienter forekommer imidlertid bona fide-eksaserbasjoner vanligvis sjelden (kanskje noen få per år, selv hos de som ikke bruker behandling), og utvikling av funksjonshemming tar tid (mange år i de fleste). Alternativt kan fluktuasjoner i nevronal aktivitet induseres av en rekke faktorer med stor frekvens og variasjon (provosert over minutter, timer, dager eller uker) og resulterer tilsvarende i et kompromiss av funksjonelle evner som syn, lesing, kjøring, gåing, arbeidsytelse, kognitiv prosessering og utførelse av dagliglivets aktiviteter. I hovedsak utgjør disse hyppige, forbigående, typisk stereotype og reversible fysiologiske endringene en hovedkomponent av MS-relatert funksjonshemming.

Til tross for den viktige prestasjonen med å validere de gunstige effektene av sykdomsmodifiserende midler i MS, er en stor og gjenstridig utfordring, som bør være i forkant innen MS-terapi, et fokus på å redusere konsekvensene av symptomer som er sideordnet med sykdomsprosessen. Slike symptomer inkluderer tretthet, svakhet, gangdysfunksjon, spastisitet, varmeintoleranse, smerte, kognitive endringer, sensoriske forstyrrelser, tarm, blære, seksuell dysfunksjon, depresjon og håpløshet.8 Mens grunnlaget for disse plagene er mangfoldige, representerer endringer i aksonale ledningsmekanismer nå et godt anerkjent og kardinalt trekk ved MS patofysiologi.

En dypere forståelse av hvordan nye intervensjoner kan tjene til å forbedre den aksonale "sikkerhetsfaktoren" til termiske forstyrrelser (omgivelses-, overflate- og kjernekroppstemperatur) kan føre til identifisering av nye behandlingsstrategier for å forbedre fysiologisk ytelse i CNS-baner involvert i organisasjonen av fysiske og intellektuelle evner. En viktig randomisert kontrollert studie demonstrerte systematisk de langsiktige fordelene ved akutt og kronisk nedkjøling både på objektive og pasientrapporterte mål for nevrologisk funksjon.9 Det vil være viktig å også forstå hvordan aktiv oppvarming påvirker lignende tiltak, og om forebyggende kjøling er beskyttende som svar på varmestress.

Vi foreslår at nevrooftalmologiske kjennetegn ved MS, INO (et okulært motorisk syndrom) og optisk nevritt (et visuelt sensorisk syndrom), kan studeres med objektive metoder (henholdsvis infrarød okulografi og VEP) for bedre å forstå faktorene som provoserer eller forhindrer reversible ledningsendringer i demyeliniserte aksoner, innenfor svært diskrete traktsystemer og om en spesifikk medikamentell behandling, ACTHAR Gel, kan dempe varmeindusert forverring av okulær motorisk og fremre synssystem dysfunksjon. Slike studier ser ut til å være relevante for utviklingen av nye behandlingstilnærminger fokusert på å optimalisere troverdigheten til aksonal ledning i demyeliniserte veier, og gi unnvikende resultatmål for noen fase II-studier. Utdanningsarbeid for å informere pasienter og helsepersonell om den gjennomgripende naturen til termisk induserte symptomer ved MS (og den potensielle innvirkningen på daglige aktiviteter), kan føre til effektive strategier for å forbedre ytelse og sikkerhet. Det har vært mangel på forskning og utdanning på dette svært iøynefallende og viktige aspektet ved MS og dets innvirkning på pasienter, familier og arbeidsplassen.