Modellierung und Behandlung der Pathophysiologie der Demyelinisierung bei Multipler Sklerose

Einen Quantensprung in unserem Verständnis der MS-Pathophysiologie brachte die Entdeckung des Myelins durch Louis Ranvier im Jahr 1878 und durch Pierre Marie, der erstmals 1892 darauf hinwies, dass die Demyelinisierung ein entscheidendes Element in der MS-Pathologie darstellt.1 Im Jahr 1925 berichtete Lord Edgar Douglas Adrian über die ersten elektrischen Aufzeichnungen der Nervenübertragung.2 Letztendlich wurden sechs Nobelpreise für Beiträge verliehen, die in direktem Zusammenhang mit der Charakterisierung des Nervenimpulses und der Rolle des Myelins standen, einer monumentalen Errungenschaft der modernen Biologie.

Während seiner Arbeit an der University of Otago in Neuseeland lieferte Dr. W. Ian McDonald (der am 13. Dezember 2006 verstarb) als erster objektive Beweise dafür, dass Demyelinisierung bei MS mit einer entsprechenden Veränderung der Übertragung elektrisch kodierter Signale einhergeht Nachrichten innerhalb der Nervenaxone.3-5 Er stellte fest, dass die Störung des Myelins zu einer Verringerung der axonalen Querschnittsfläche und damit zu einer Verringerung der Leitungsgeschwindigkeit, einem Verlust der Salzleitung und einer Vorliebe für Leitungsblockaden führte. Das Verständnis dieses auffälligen Aspekts der MS-Pathophysiologie ermöglicht es uns, viele der von unseren Patienten beschriebenen reversiblen Symptome vorherzusagen, insbesondere solche, die durch erhöhte Umgebungs- oder Kernkörpertemperatur, körperliche Betätigung und Infektionen hervorgerufen oder verstärkt werden. Solche Prozesse scheinen die Sicherheitsschwelle für Nervenübertragungen mit hoher Wiedergabetreue zu gefährden. Dieses Phänomen wurde auch von Wilhelm Uhthoff im Jahr 1899 klinisch erkannt, als er Patienten mit Optikusneuritis untersuchte, bei denen nach körperlicher Anstrengung oder Hitzeeinwirkung reversible und stereotype Veränderungen des Sehvermögens auftraten.6 MS-Exazerbationen (über Entzündung, Ödeme und Demyelinisierung) und anhaltendes Fortschreiten der Behinderung (über Gliose, anhaltende Demyelinisierung und Neurodegeneration) stellen gewaltige Herausforderungen des Krankheitsprozesses dar, die teilweise zu einer Reihe krankheitsmodifizierender Therapiestrategien geführt haben.7 Bei den meisten Patienten treten echte Exazerbationen jedoch typischerweise selten auf (vielleicht ein paar pro Jahr, selbst bei denen, die keine Behandlung in Anspruch nehmen), und das Fortschreiten der Behinderung braucht Zeit (in den meisten Fällen viele Jahre). Alternativ können Schwankungen der neuronalen Aktivität durch eine Vielzahl von Faktoren mit großer Häufigkeit und Variabilität hervorgerufen werden (die über Minuten, Stunden, Tage oder Wochen provoziert werden) und entsprechend zu einer Beeinträchtigung funktioneller Fähigkeiten wie Sehen, Lesen, Fahren, Gehen usw. führen. Arbeitsleistung, kognitive Verarbeitung und die Ausführung von Aktivitäten des täglichen Lebens. Im Wesentlichen stellen diese häufigen, vorübergehenden, typischerweise stereotypen und reversiblen physiologischen Veränderungen einen Hauptbestandteil der MS-bedingten Behinderung dar.

Ungeachtet der wichtigen Errungenschaft, die positiven Wirkungen krankheitsmodifizierender Wirkstoffe bei MS zu bestätigen, besteht eine große und schwierige Herausforderung, die bei der MS-Therapie im Vordergrund stehen sollte, darin, die Folgen von Begleitsymptomen des Krankheitsprozesses zu reduzieren. Zu diesen Symptomen gehören Müdigkeit, Schwäche, Gangstörungen, Spastik, Hitzeintoleranz, Schmerzen, kognitive Veränderungen, sensorische Störungen, Darm- und Blasenstörungen, sexuelle Funktionsstörungen, Depressionen und Hoffnungslosigkeit.8 Während die Ursachen dieser Beschwerden vielfältig sind, stellen Veränderungen in den axonalen Leitungsmechanismen mittlerweile ein allgemein anerkanntes und zentrales Merkmal der MS-Pathophysiologie dar.

Ein tieferes Verständnis darüber, wie neuartige Interventionen dazu beitragen könnten, den axonalen „Sicherheitsfaktor“ gegenüber thermischen Störungen (Umgebungs-, Oberflächen- und Kernkörpertemperatur) zu erhöhen, könnte zur Identifizierung neuer Behandlungsstrategien zur Verbesserung der physiologischen Leistung in an der Organisation beteiligten ZNS-Bahnen führen der körperlichen und geistigen Fähigkeiten. Eine wichtige randomisierte kontrollierte Studie zeigte systematisch die langfristigen Vorteile der akuten und chronischen Kühlung anhand objektiver und vom Patienten berichteter Messungen der neurologischen Funktion.9 Es wäre auch wichtig zu verstehen, wie sich aktives Heizen auf ähnliche Maßnahmen auswirkt und ob präventives Kühlen als Reaktion auf Hitzestress schützt.

Wir schlagen vor, dass neuro-ophthalmologische Merkmale von MS, INO (ein Augenmotorsyndrom) und Optikusneuritis (ein visuelles Sinnessyndrom), mit objektiven Methoden (Infrarotokulographie bzw. VEPs) untersucht werden können, um die Faktoren, die das verursachen oder verhindern, besser zu verstehen reversible Leitungsänderungen in demyelinisierten Axonen innerhalb hochgradig diskreter Traktsysteme und ob eine spezifische medikamentöse Behandlung, ACTHAR Gel, die durch Hitze verursachte Verschlechterung der Augenmotorik und der Dysfunktion des vorderen visuellen Systems mildern kann. Solche Studien scheinen für die Entwicklung neuer Behandlungsansätze von Bedeutung zu sein, die sich auf die Optimierung der Genauigkeit der axonalen Leitung in demyelinisierten Bahnen konzentrieren und schwer fassbare Ergebnismaße für einige Phase-II-Studien liefern. Aufklärungsbemühungen, um Patienten und Gesundheitsdienstleister über die allgegenwärtige Natur thermisch induzierter Symptome bei MS (und die möglichen Auswirkungen auf tägliche Aktivitäten) zu informieren, könnten zu wirksamen Strategien zur Verbesserung von Leistung und Sicherheit führen. Es gibt einen Mangel an Forschung und Aufklärung zu diesem sehr auffälligen und wichtigen Aspekt von MS und seinen Auswirkungen auf Patienten, Familien und den Arbeitsplatz.