Modellering og behandling af patofysiologien ved demyelinisering ved multipel sklerose

Et kvantespring fremad i vores forståelse af MS patofysiologi blev givet af opdagelsen af ​​myelin af Louis Ranvier i 1878 og af Pierre Marie, som først foreslog i 1892, at demyelinisering repræsenterede et kritisk element i MS-patologi.1 I 1925 rapporterede Lord Edgar Douglas Adrian om de første elektriske optagelser af nervetransmission.2 I sidste ende blev der uddelt seks nobelpriser for bidrag direkte relateret til karakteriseringen af ​​nerveimpulsen og myelinens rolle, en monumental bedrift af moderne biologi.

Mens han arbejdede på University of Otago i New Zealand, var Dr. W. Ian McDonald (der døde den 13. december 2006) den første til at levere objektive beviser på, at demyelinisering i MS var forbundet med en tilsvarende ændring i transmissionen af ​​elektrisk kodet beskeder inden for nerveaxoner.3-5 Han bemærkede, at afbrydelsen af ​​myelin førte til en reduktion i aksonalt tværsnitsareal og dermed en reduktion i ledningshastighed, tab af saltholdig ledning, med en forkærlighed for ledningsblok. Forståelse af dette iøjnefaldende aspekt af MS patofysiologi giver os mulighed for at forudsige mange af de reversible symptomer beskrevet af vores patienter, især dem, der er fremkaldt eller intensiveret af forhøjet omgivende eller kernekropstemperatur, træning og infektion. Sådanne processer ser ud til at kompromittere sikkerhedstærsklen for high fidelity nervetransmissioner. Dette fænomen blev også anerkendt klinisk af Wilhelm Uhthoff i 1899, da han evaluerede patienter med optisk neuritis, som oplevede reversible og stereotype ændringer i synet efter træning eller udsættelse for varme.6 MS-eksacerbationer (via inflammation, ødem og demyelinisering) og vedvarende progression af handicap. (via gliose, vedvarende demyelinisering og neurodegeneration) repræsenterer formidable udfordringer i sygdomsprocessen, der delvist har givet efter til en række sygdomsmodificerende terapeutiske strategier.7 Men hos de fleste patienter forekommer bona fide eksacerbationer typisk sjældent (måske nogle få om året, selv hos dem, der ikke bruger behandling), og handicapprogression tager tid (mange år i de fleste). Alternativt kan fluktuationer i neuronal aktivitet induceres af en række faktorer med stor hyppighed og variabilitet (fremkaldt over minutter, timer, dage eller uger) og resulterer tilsvarende i et kompromis af funktionelle evner såsom syn, læsning, kørsel, gang, arbejdspræstation, kognitiv bearbejdning og udførelse af dagligdags aktiviteter. I bund og grund udgør disse hyppige, forbigående, typisk stereotype og reversible fysiologiske ændringer en væsentlig komponent i MS-relateret handicap.

På trods af den vigtige præstation med at validere de gunstige virkninger af sygdomsmodificerende midler i MS, er en stor og genstridig udfordring, som bør være på forkant med MS-terapi, et fokus på at reducere konsekvenserne af symptomer, der er sideløbende med sygdomsprocessen. Sådanne symptomer omfatter træthed, svaghed, gangdysfunktion, spasticitet, varmeintolerance, smerte, kognitive ændringer, sensoriske forstyrrelser, tarm, blære, seksuel dysfunktion, depression og håbløshed.8 Mens grundlaget for disse klager er mangfoldige, repræsenterer ændringer i aksonale ledningsmekanismer nu et velkendt og kardinalt træk ved MS patofysiologi.

En dybere forståelse af, hvordan nye indgreb kan tjene til at forbedre den aksonale 'sikkerhedsfaktor' over for termiske forstyrrelser (omgivelses-, overflade- og kropstemperatur) kunne føre til identifikation af nye behandlingsstrategier til at forbedre den fysiologiske ydeevne i CNS-baner involveret i organisationen af fysiske og intellektuelle evner. En vigtig randomiseret kontrolleret undersøgelse demonstrerede systematisk de langsigtede fordele ved akut og kronisk afkøling på objektive såvel som patientrapporterede mål for neurologisk funktion.9 Det ville være vigtigt også at forstå, hvordan aktiv opvarmning påvirker lignende foranstaltninger, og om forebyggende køling er beskyttende som reaktion på varmestress.

Vi foreslår, at neuro-oftalmologiske kendetegn ved MS, INO (et okulært motorisk syndrom) og optisk neuritis (et visuelt sensorisk syndrom) kan studeres med objektive metoder (henholdsvis infrarød okulografi og VEP'er) for bedre at forstå de faktorer, der fremkalder eller forhindrer reversible ledningsændringer i demyeliniserede axoner inden for meget diskrete traktsystemer, og om en specifik lægemiddelbehandling, ACTHAR Gel, kan afbøde varmeinduceret forværring af okulær motorisk og anterior synsfunktion. Sådanne undersøgelser ser ud til at være relevante for udviklingen af ​​nye behandlingstilgange, der fokuserer på at optimere troværdigheden af ​​aksonal ledning i demyeliniserede veje og give undvigende resultatmål for nogle fase II-forsøg. Uddannelsesindsats for at informere patienter og sundhedsudbydere om den gennemgående karakter af termisk inducerede symptomer i MS (og den potentielle indvirkning på daglige aktiviteter), kunne føre til effektive strategier til at forbedre ydeevne og sikkerhed. Der har været mangel på forskning og uddannelse om dette meget iøjnefaldende og vigtige aspekt af MS og dets indvirkning på patienter, familier og arbejdspladsen.