Modelování a léčba patofyziologie demyelinizace u roztroušené sklerózy

Kvantový skok vpřed v našem chápání patofyziologie RS přinesl objev myelinu Louisem Ranvierem v roce 1878 a Pierrem Mariem, který v roce 1892 poprvé navrhl, že demyelinizace představuje kritický prvek v patologii RS.1 V roce 1925 lord Edgar Douglas Adrian oznámil první elektrické záznamy nervového přenosu.2 Nakonec bylo uděleno šest Nobelových cen za příspěvky přímo související s charakterizací nervového impulsu a rolí, kterou hraje myelin, monumentální úspěch moderní biologie.

Dr. W. Ian McDonald (zemřel 13. prosince 2006) byl prvním, kdo během svého působení na University of Otago na Novém Zélandu poskytl objektivní důkaz, že demyelinizace u RS byla spojena s odpovídající změnou v přenosu elektricky kódovaných zprávy uvnitř nervových axonů.3-5 Poznamenal, že narušení myelinu vedlo ke zmenšení plochy axonálního průřezu, a tím ke snížení rychlosti vedení, ztrátě saltatorického vedení, s predilekcí k bloku vedení. Pochopení tohoto nápadného aspektu patofyziologie RS nám umožňuje předvídat mnoho reverzibilních symptomů popsaných našimi pacienty, zejména těch, které jsou vyvolány nebo zesíleny zvýšenou teplotou okolí nebo jádra těla, cvičením a infekcí. Zdá se, že takové procesy narušují bezpečnostní práh pro vysoce přesné nervové přenosy. Tento fenomén také klinicky rozpoznal Wilhelm Uhthoff v roce 1899, když hodnotil pacienty se zánětem zrakového nervu, u kterých došlo k reverzibilním a stereotypním změnám vidění po cvičení nebo vystavení teplu.6 Exacerbace RS (prostřednictvím zánětu, edému a demyelinizace) a trvalá progrese invalidity (prostřednictvím gliózy, trvalé demyelinizace a neurodegenerace) představují impozantní výzvy procesu onemocnění, které částečně ustoupily řadě léčebných strategií modifikujících onemocnění.7 U většiny pacientů se však exacerbace v dobré víře obvykle vyskytují zřídka (možná několik za rok, a to i u těch, kteří neužívají léčbu) a progrese postižení nějakou dobu trvá (ve většině případů mnoho let). Alternativně mohou být výkyvy v neuronální aktivitě vyvolány řadou faktorů s velkou frekvencí a variabilitou (vyvolané v průběhu minut, hodin, dnů nebo týdnů) a odpovídajícím způsobem mohou vést ke kompromisu funkčních schopností, jako je vidění, čtení, řízení, chůze, pracovní výkon, kognitivní zpracování a provádění činností každodenního života. V podstatě tyto časté, přechodné, typicky stereotypní a reverzibilní fyziologické změny tvoří hlavní složku postižení souvisejícího s RS.

Nehledě na důležitý úspěch ověření příznivých účinků látek modifikujících onemocnění u RS, hlavní a neústupnou výzvou, která by měla být v popředí léčby RS, je zaměření na snížení důsledků symptomů souvisejících s procesem onemocnění. Mezi takové symptomy patří únava, slabost, dysfunkce chůze, spasticita, nesnášenlivost tepla, bolest, kognitivní změny, senzorické poruchy, střeva, močový měchýř, sexuální dysfunkce, deprese a beznaděj.8 Zatímco základy těchto potíží jsou rozmanité, změny v mechanismech axonálního vedení nyní představují dobře známý a zásadní rys patofyziologie RS.

Hlubší pochopení toho, jak mohou nové intervence sloužit ke zvýšení axonálního „bezpečnostního faktoru“ vůči teplotním poruchám (okolní, povrchová a tělesná teplota jádra), by mohlo vést k identifikaci nových léčebných strategií pro zlepšení fyziologického výkonu v drahách CNS zapojených do organizace. fyzických a intelektuálních schopností. Důležitá randomizovaná kontrolovaná studie systematicky prokázala dlouhodobé přínosy akutního a chronického ochlazování na objektivních i pacientem hlášených měřeních neurologických funkcí.9 Bylo by také důležité porozumět tomu, jak aktivní vytápění ovlivňuje podobná opatření a zda preventivní chlazení chrání v reakci na tepelný stres.

Navrhujeme, aby neurooftalmologické charakteristické znaky RS, INO (okulární motorický syndrom) a optické neuritidy (vizuální senzorický syndrom), mohly být studovány objektivními metodami (infračervená okulografie a VEP), aby bylo možné lépe porozumět faktorům, které vyvolávají nebo předcházejí reverzibilní změny vedení v demyelinizovaných axonech ve vysoce diskrétních traktových systémech a zda specifická medikamentózní léčba, ACTHAR Gel, může zmírnit teplem vyvolané zhoršení oční motoriky a dysfunkce předního zrakového systému. Zdá se, že takové studie mají zásadní význam pro vývoj nových léčebných přístupů zaměřených na optimalizaci věrnosti axonálního vedení v demyelinizovaných drahách a poskytují nepolapitelné výsledky pro některé studie fáze II. Vzdělávací úsilí o informování pacientů a poskytovatelů zdravotní péče o všudypřítomné povaze tepelně indukovaných příznaků u RS (a potenciálním dopadu na každodenní aktivity) by mohlo vést k účinným strategiím pro zvýšení výkonu a bezpečnosti. O tomto velmi nápadném a důležitém aspektu RS a jeho dopadu na pacienty, rodiny a pracoviště je nedostatek výzkumu a vzdělávání.