Моделирование и лечение патофизиологии демиелинизации при рассеянном склерозе

Качественный скачок вперед в нашем понимании патофизиологии рассеянного склероза был обеспечен открытием миелина Луи Ранвье в 1878 году и Пьером Мари, который впервые предположил в 1892 году, что демиелинизация представляет собой критический элемент в патологии рассеянного склероза. В 1925 году лорд Эдгар Дуглас Адриан сообщил о первых электрических записях передачи нервных импульсов. В конечном итоге шесть Нобелевских премий были присуждены за вклад, непосредственно связанный с характеристикой нервного импульса и ролью миелина, монументального достижения современной биологии.

Во время работы в Университете Отаго в Новой Зеландии д-р В. Ян Макдональд (скончавшийся 13 декабря 2006 г.) первым предоставил объективные доказательства того, что демиелинизация при РС связана с соответствующим изменением передачи электрически закодированных сигналов. сообщения в нервных аксонах.3-5 Он отметил, что разрушение миелина приводит к уменьшению площади поперечного сечения аксонов и, таким образом, снижению скорости проведения, потере скачкообразной проводимости со склонностью к блокаде проводимости. Понимание этого заметного аспекта патофизиологии рассеянного склероза позволяет нам предсказать многие из обратимых симптомов, описанных нашими пациентами, особенно те, которые провоцируются или усиливаются повышенной температурой окружающей среды или внутренней температуры тела, физической нагрузкой и инфекцией. Такие процессы, по-видимому, ставят под угрозу порог безопасности для высокоточной передачи нервных импульсов. Это явление также было клинически распознано Вильгельмом Утхоффом в 1899 году, когда он оценивал пациентов с невритом зрительного нерва, у которых наблюдались обратимые и стереотипные изменения зрения после физической нагрузки или воздействия тепла. Обострения РС (через воспаление, отек и демиелинизацию) и устойчивое прогрессирование инвалидности (через глиоз, устойчивую демиелинизацию и нейродегенерацию) представляют собой серьезные проблемы патологического процесса, которые частично уступили ряду терапевтических стратегий, модифицирующих болезнь. Однако у большинства пациентов добросовестные обострения обычно случаются нечасто (возможно, несколько раз в год, даже у тех, кто не лечится), а прогрессирование инвалидности требует времени (много лет в большинстве случаев). С другой стороны, колебания активности нейронов могут быть вызваны множеством факторов с большой частотой и вариабельностью (спровоцированные в течение нескольких минут, часов, дней или недель) и, соответственно, приводят к нарушению функциональных возможностей, таких как зрение, чтение, вождение автомобиля, ходьба и т. производительность труда, когнитивная обработка и выполнение повседневных действий. По сути, эти частые, преходящие, обычно стереотипные и обратимые физиологические изменения составляют основной компонент инвалидности, связанной с РС.

Несмотря на важные достижения в подтверждении благоприятных эффектов агентов, модифицирующих заболевание, при РС, главной и упорной проблемой, которая должна быть на переднем крае терапии РС, является сосредоточение внимания на уменьшении последствий симптомов, сопутствующих патологическому процессу. К таким симптомам относятся утомляемость, слабость, нарушение походки, спастичность, непереносимость жары, боль, когнитивные изменения, нарушения чувствительности, нарушения работы кишечника, мочевого пузыря, сексуальная дисфункция, депрессия и безнадежность.8 Хотя причины этих жалоб многообразны, изменения в механизмах проводимости аксонов в настоящее время представляют собой общеизвестную и кардинальную особенность патофизиологии рассеянного склероза.

Более глубокое понимание того, как новые вмешательства могут служить для повышения аксонального «фактора безопасности» к тепловым возмущениям (окружающая, поверхностная и внутренняя температура тела), может привести к определению новых стратегий лечения для улучшения физиологических показателей в путях ЦНС, участвующих в организации физических и интеллектуальных возможностей. Важное рандомизированное контролируемое исследование систематически демонстрировало долгосрочные преимущества острого и хронического охлаждения в отношении объективных, а также сообщаемых пациентами показателей неврологической функции.9 Было бы важно также понять, как активный нагрев влияет на аналогичные меры и защищает ли упреждающее охлаждение в ответ на тепловой стресс.

Мы предлагаем изучить нейроофтальмологические признаки рассеянного склероза, ИНО (окулярно-моторный синдром) и неврит зрительного нерва (зрительно-сенсорный синдром) с помощью объективных методов (инфракрасная окулография и ЗВП соответственно), чтобы лучше понять факторы, которые провоцируют или предотвращают обратимые изменения проводимости в демиелинизированных аксонах в очень дискретных системах трактов, а также может ли специфическое лекарственное лечение, гель ACTHAR, смягчить вызванное нагреванием ухудшение двигательной функции глаза и дисфункции передней зрительной системы. Такие исследования, по-видимому, уместны для разработки новых подходов к лечению, направленных на оптимизацию точности аксональной проводимости в демиелинизированных путях и обеспечение неуловимых показателей результатов для некоторых испытаний фазы II. Образовательные усилия по информированию пациентов и медицинских работников о повсеместном характере термически индуцированных симптомов рассеянного склероза (и потенциальном влиянии на повседневную деятельность) могут привести к разработке эффективных стратегий повышения производительности и безопасности. Было мало исследований и образования по этому очень заметному и важному аспекту рассеянного склероза и его влиянию на пациентов, семьи и рабочее место.