Inkretineffekten hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (UREMINC)

Det nye og originale aspektet ved denne etterforskerinitierte studien er fokuset på inkretin(pato)fysiologi i et uremisk miljø. I denne første av 5 delstudier (separat melding og registrering) utforsker etterforskerne inkretineffekten. Vår hypotese er at det er svekket hos ikke-diabetespasienter i kronisk dialysebehandling.

Prevalensen av type 2 diabetes mellitus (T2DM) øker raskt over hele verden. I tillegg til redusert insulinfølsomhet og betacelledysfunksjon, er T2DM preget av en sterkt svekket inkretineffekt. Inkretineffekten refererer til den insulinotropiske virkningen til de næringsfrigitte inkretinhormonene glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropisk peptid (GIP). Begge hormonene skilles ut fra tarmens endokrine slimhinneceller. Inkretineffekten er definert som forskjellen i insulinsekretoriske responser mellom orale og isoglykemiske intravenøse (iv) glukoseutfordringer. Hos friske individer utgjør det så mye som 70 % av insulinet som utskilles som respons på oral glukose, mens pasienter med T2DM viser en inkretineffekt i området 0 til 30 %. Inkretinhormonet GLP-1 har en kraftig blodsukkersenkende effekt hos pasienter med T2DM. Imidlertid, etter utskillelse av GLP-1, spalter det allestedsnærværende enzymet dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) raskt hormonet, hvorved det blir fullstendig inaktivert. Dette har dannet grunnlaget for nye farmakologiske midler som blokkerer DPP-4 (DPP-4-hemmere) eller DPP-4-resistente GLP-1-reseptoragonister. Langtidsbehandling har vist positiv effekt på glykemisk kontroll og risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer hos pasienter med T2DM.

Disse effektene kan også gjelde hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) fordi pasienter med T2DM og normal nyrefunksjon og ikke-diabetiske pasienter med ESRD viser flere identiske egenskaper. Disse inkluderer redusert insulinfølsomhet, hyperinsulinemi og nedsatt betacellefunksjon. Inkretineffekten er kun i liten grad undersøkt hos pasienter med ESRD.

Den hyppigste enkeltårsaken til ESRD og behov for kronisk vedlikeholdsdialyse er diabetisk nefropati. I USA har mer enn 50 % av pasientene i dialyse diabetes, sammenlignet med ca. 23 % i Danmark. Forventet levealder for dialysepasienter med T2DM er kraftig redusert med en median overlevelse på 2 til 4 år, og det er ikke dokumentert behandling som signifikant forbedrer denne dårlige prognosen. Den vanligste dødsårsaken hos denne pasientgruppen er relatert til hjerte- og karsykdommer som ser ut til å skyldes død av årsaker som er forskjellige fra klassisk aterosklerose. Så langt har intervensjon rettet mot hypertensjon, dyslipidemi og andre klassiske risikofaktorer vist divergerende og primært negative resultater.

Det er derfor et udekket medisinsk behov for å finne nye behandlinger for å beskytte disse pasientene mot hjerte- og karsykdommer og for tidlig død.

Forbedring av den glykemiske kontrollen ved bruk av inkretinbaserte terapier har potensial til å møte dette medisinske behovet. Inkretinhormonene og deres metabolitter skilles imidlertid i stor grad ut av nyrene, og dette kan føre til problemer (eller fordeler!) når det gis til pasienter uten nyrefunksjon eller med alvorlig redusert nyrefunksjon. Den nåværende kunnskapen om inkretineffekten og inkretinhormonfysiologien samt farmakokinetikk, kliniske effekter og bivirkninger av GLP-1-analoger hos pasienter med redusert nyrefunksjon er begrenset og de få tilgjengelige studiene er hovedsakelig begrenset til pasienter med kun mild eller moderat redusert nyrefunksjon. Etterforskerne vil utforske grunnleggende og farmakologiske aspekter hos pasienter med alvorlig redusert nyrefunksjon avhengig av kronisk vedlikeholdsdialysebehandling. Før eventuell behandling kan settes i gang, trenger etterforskerne grunnleggende informasjon om hvordan inkretinsystemet påvirkes av et uremisk miljø. Nåværende og påfølgende delstudier vil gi oss den informasjonen.