El efecto de la incretina en pacientes con insuficiencia renal (UREMINC)

El aspecto novedoso y original de este estudio iniciado por un investigador es el enfoque en la (pato)fisiología de la incretina en un medio urémico. En este primero de 5 subestudios (notificación y registro por separado) los investigadores exploran el efecto de la incretina. Nuestra hipótesis es que está alterada en pacientes no diabéticos en tratamiento crónico de diálisis.

La prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está aumentando rápidamente en todo el mundo. Además de la reducción de la sensibilidad a la insulina y la disfunción de las células beta, la DM2 se caracteriza por un efecto de incretina severamente alterado. El efecto incretina se refiere a la acción insulinotrópica de las hormonas incretinas liberadas por nutrientes, el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Ambas hormonas son secretadas por las células de la mucosa endocrina intestinal. El efecto de la incretina se define como la diferencia en las respuestas secretoras de insulina entre las provocaciones de glucosa por vía oral e intravenosa (iv) isoglucémica. En individuos sanos representa hasta el 70 % de la insulina secretada en respuesta a la glucosa oral, mientras que los pacientes con DM2 exhiben un efecto de incretina en el rango de 0 a 30 %. La hormona incretina GLP-1 tiene un potente efecto hipoglucemiante en pacientes con DM2. Sin embargo, después de la secreción de GLP-1, la omnipresente enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) escinde rápidamente la hormona, por lo que se inactiva por completo. Esto ha formado la base para nuevos agentes farmacológicos que bloquean la DPP-4 (inhibidores de la DPP-4) o los agonistas del receptor de GLP-1 resistentes a la DPP-4. El tratamiento a largo plazo ha mostrado un efecto positivo sobre el control glucémico y los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes con DM2.

Estos efectos pueden ser aplicables también en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) porque los pacientes con DM2 y función renal normal y los pacientes no diabéticos con ESRD muestran varias características idénticas. Estos incluyen disminución de la sensibilidad a la insulina, hiperinsulinemia y alteración de la función de las células beta. El efecto de la incretina solo se ha investigado en pequeña medida en pacientes con ESRD.

La causa individual más frecuente de ESRD y la necesidad de diálisis de mantenimiento crónico es la nefropatía diabética. En los EE. UU., más del 50 % de los pacientes en diálisis tienen diabetes, en comparación con aproximadamente el 23 % en Dinamarca. La expectativa de vida de los pacientes en diálisis con DM2 se reduce severamente con una mediana de supervivencia de 2 a 4 años y no hay ningún tratamiento documentado que mejore significativamente este mal pronóstico. La causa de muerte más común en este grupo de pacientes está relacionada con la enfermedad cardiovascular que parece resultar de la muerte por causas diferentes a la aterosclerosis clásica. Hasta el momento, las intervenciones dirigidas a la hipertensión, la dislipemia y otros factores de riesgo clásicos han mostrado resultados divergentes y principalmente negativos.

Por lo tanto, existe una necesidad médica no satisfecha de encontrar nuevos tratamientos para proteger a estos pacientes de enfermedades cardiovasculares y muerte prematura.

Mejorar el control glucémico mediante terapias basadas en incretinas tiene el potencial de satisfacer esta necesidad médica. Sin embargo, las hormonas incretinas y sus metabolitos son excretados en gran medida por los riñones y esto puede ocasionar problemas (¡o beneficios!) cuando se administra a pacientes sin función renal o con función renal severamente reducida. El conocimiento actual sobre el efecto de la incretina y la fisiología de la hormona incretina, así como la farmacocinética, los efectos clínicos y los efectos secundarios de los análogos de GLP-1 en pacientes con función renal reducida es limitado y los pocos estudios disponibles se limitan predominantemente a pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Función del riñón. Los investigadores explorarán aspectos básicos y farmacológicos en pacientes con función renal severamente reducida que dependen del tratamiento de diálisis de mantenimiento crónico. Antes de que se pueda iniciar cualquier tratamiento potencial, los investigadores necesitan información básica sobre cómo el sistema de incretina se ve afectado por un medio urémico. Los subestudios actuales y posteriores nos proporcionarán esa información.