Cologne Cardioversion Study

Introduksjon En dødelighetsfordel av implanterte hjertedefibrillatorer hos pasienter (pts) med alvorlig svekket LV-funksjon har blitt etablert i flere store studier. Atrieflimmer, -fladder og -takykardi er en vanlig komorbiditet i denne pasientpopulasjonen. Kardioversjon er den foretrukne metoden for å gjenopprette normal sinusrytme i dette tilfellet. Sikkerhet og effekt av ekstern elektrisk kardioversjon (CV) hos pasienter med pacemakere og ICD kan vises i flere mindre enkeltsenterforsøk. Sikkerhet ved intern kardioversjon ble beskrevet i flere mindre forsøk. Rapporter om effektiviteten til intern CV varierer mellom 33 % og 83 %.

Å utføre ekstern i stedet for intern kardioversjon i pkter med implanterte ICDer er mer gjennomførbart for de fleste sykehus, da CV kan utføres uten en programmerer tilstede, f.eks. på ICU-avdelingen, og apparatavhør kan gjøres etter CV på fjern ICD/pacemakerklinikk. En arbeidsgruppe i det tyske hjertesamfunnet anbefaler intern CV for pasienter som bærer en ICD, og ​​foreslår en overlegen sikkerhetsprofil for intern CV, til tross for motstridende data og mangel på bevis og om dette spørsmålet. Dette utgjør et problem i logistikken for mange sykehus.

Ingen vitenskapelige data om endepunkter for sikkerhet og effekt som sammenligner intern vs ekstern CV er for øyeblikket tilgjengelig.

Målet med studien Å sammenligne ekstern vs intern elektrisk kardioversjon for atriearytmier og etablere en sikkerhets- og effektprofil for ekstern og intern kardioversjon i store kohorter av ICD-pasienter. Denne studien vil gi viktig bevis for fremtidige anbefalinger angående kardioversjon i den økende populasjonen av pasienter som bærer implantert ICD og pacemakere. Hovedformålet vil være å etablere non-inferiority av ekstern elektrisk kardioversjon til intern elektrisk kardioversjon. Dette vil påvirke den daglige praksisen i mange arytmisentre og mindre sykehus rundt om i verden.

Forsøkspopulasjoner og valg av primæranalysesett Fullanalysesettet (FAS) er avledet fra ITT-prinsippet (intensjon-å-behandle). Dette datasettet inkluderer alle forsøkspersoner randomisert, med alle gyldige data om de primære målvariablene "forekomst av alvorlig lednings- og enhetssvikt" og "gjenoppretting av normal sinusrytme".

Per-protokollsettet inkluderer alle forsøkspersoner som i det vesentlige ble behandlet i henhold til protokollen (dvs. som har blitt kardiovertert som tildelt) og for hvem de primære målvariablene "forekomst av alvorlig lednings- og enhetssvikt" og "gjenoppretting av normal sinusrytme" kunne fastsettes basert på fullstendig og meningsfull dokumentasjon.

I en non-inferioritetsforsøk er det spesielle problemstillinger ved valg av primæranalysesett. Konservatisme eller antikonversatisme av ITT- eller PP-analysen avhenger av ulike faktorer som type protokollavvik og mangler, og metoden for å håndtere manglende data i ITT-populasjonen (se Sanchez MM, Chen X. Velge analysepopulasjonen i ikke-mindreverdighetsstudier: pr. protokoll eller hensikt å behandle. Stat Med. 25, 1169-81;2006). På grunn av vår setting (randomisering rett før intervensjon, godtgjørelse for overgang fra intern til ekstern CV, intervensjon i sykehus) forventer vi ikke en relevant mengde protokollbrudd. Ettersom oppfølgingsperioden på 2 uker er kort, forventer vi <1 % tap ved oppfølging. Så vi antar bare mindre avvik mellom ITT- og PP-populasjonen.

Vi forventer ingen manglende data for det primære effektendepunktet, da det måles umiddelbart etter CV. Det primære sikkerhetsendepunktet måles innen to uker etter CV, og vi forventer ikke ikke-trivielle mangler som frafall på grunn av manglende effekt. Siden det forventede antallet hendelser for det primære sikkerhetsendepunktet er lavt, spesielt for interne CV-pasienter, kan enhver metode for håndtering av manglende data i ITT-analyse forårsake relevant skjevhet. Dermed regnes per-protokollsettet som den primære analysepopulasjonen; ITT-analysen behandles sekundært/støttende og bør føre til lignende konklusjoner. Pasienter uten noen gyldige data om de primære målvariablene vil bli ekskludert fra FAS (modifisert ITT), i tilfelle manglende data om sikkerhetsendepunkt vil den gyldige verdien bli brukt. I en sensitivitetsanalyse vil det bli utført et konservativt scenario som behandler manglende verdier som hendelse i ekstern CV-gruppe og som ingen hendelse i intern CV-gruppe. Eventuelle relevante avvik i frafall mellom CV-gruppene vil bli diskutert.

Resultatdata og dataanalyse Ved overgang fra intern til ekstern CV vil de primære endepunktene bli vurdert etter intern sjokk. Pasientens død under intervensjon eller i oppfølgingsperioden er usannsynlig og kan ikke forventes. I tilfelle pasientens død under intervensjon, etter sjokket, vil det primære effektendepunktet bli behandlet som svikt. Ved pasientdød under intervensjon, etter sjokket eller under oppfølging, vil den primære sikkerhetsverdien bli regnet som svikt/alvorlig enhet eller ledningssvekkelse. Dette kan revideres etter at dødsårsaken er bevist ikke å være bly eller enhet assosiert ved avhør og analyse av produsenten.

Stratifisering etter studiesenter er ikke mulig på grunn av lavt antall forventede hendelser, og undergruppeanalyser etter studiesenter vil kun bli gjort av beskrivende årsaker.

Varighet og studiestørrelse Denne studien er en multisenterstudie. Ytterligere søknad om lokal etikk kreves ved hvert senter.

For det primære sikkerhetsendepunktet "alvorlig lednings- og enhetssvikt" forventer vi en forekomst på 10 % i den eksterne CV-gruppen og på 5 % i den interne CV-gruppen. For ensidig alfa 5 %, non-inferiority margin på 15 % og kraft 80 %, kreves det derfor en prøvestørrelse på 103 pasienter per arm, dvs. 206 totalt. For å redegjøre for tap til oppfølging (<1 % innen 2 uker etter CV) og heterogenitet mellom sentrene, 230 pasienter (≈206/(1-0,05)^2) (se Donner, A. Tilnærminger til estimering av prøvestørrelse i utformingen av kliniske studier - en gjennomgang. Stat Med 3, 199-214;1984) vil bli randomisert. En non-inferioritetsmargin på 15 % er stor, men vi valgte flere endepunkter som fungerte som sensitive surrogater for mulig eller midlertidig elektrodepåvirkning, i stedet for å stole utelukkende på harde endepunkter som permanent ledning eller enhetsfeil med nødvendighet av kirurgisk revisjon.

Siden det ikke eksisterer data om placebokontrollerte studier i setting av ICD-studier for å bestemme non-inferiority marginen på statistisk grunnlag, ble marginen valgt på kliniske så vel som praktiske grunner. En relevant mindre alfa- eller strammere margin vil føre til en uoppnåelig prøvestørrelse og gjøre forsøket ugjennomførbart (se D'Agostino, R.B., Massaro, J.M. & Sullivan, L. M. Non-inferiority trials: design concepts and issues - the encounters of academic consultants in statistikk. Stat Med 22, 169-186;2003).

Merk at for å oppdage en absolutt risikoreduksjon på 20 % i det primære effektendepunktet "gjenoppretting av normal sinusrytme", forutsatt en forekomst på 90 % i den eksterne CV-gruppen og 70 % i den interne CV-gruppen, en prøvestørrelse på 72 pasienter per arm, dvs. 144 totalt, er nødvendig (tosidig alfa 5 %, kraft 80 %, kontinuitetskorrigert kjikvadrattest). Prøvestørrelsesbestemmelse ble utført med ADDPLAN™ 6.0.

Beskrivelse av forsøkspersongrupper Ved baseline (dvs. før CV) vil behandlingsgrupper beskrives og sammenlignes ved bruk av gjennomsnitt, standardavvik og persentiler (0, 25, 50, 75, 100) for kontinuerlige variabler, antall og prosent for kategoriske variabler. Variabler som skal oppsummeres inkluderer blant annet kjønn, alder, BMI, komorbiditeter, type enhet, implantasjonssted, LV ejeksjonsfraksjon, type antikoagulasjon, varighet av arytmi, venstre atriediameter, pacingterskel, ledningsimpedans, sjokkimpedans, ventrikulær og biventrikulær pacingprosent, batterispenning.

Primært sikkerhetsendepunkt Den primære hypotesen "ikke-underlegenhet av ekstern CV til intern CV" angående det primære sikkerhetsendepunktet "alvorlig lednings- og enhetssvikt" vil bli evaluert ved bruk av konfidensintervall-tilnærmingen (CI). En ensidig 95 % KI for forskjellen "observert andel i ekstern gruppe - observert andel i intern gruppe" vil bli beregnet etter Newcombes metode 10 og ikke-underordnethet er erklært å være vist på ensidig nivå 5 % hvis dens øvre grense ligger under ikke-mindreverdighetsgrensen på 15 %.

Primært effektendepunkt Hvis ikke-underordnethet med hensyn til det primære sikkerhetsendepunktet "alvorlig lednings- og enhetssvikt" kunne påvises, vil hypotesen "overlegenhet av ekstern CV til intern CV" angående det primære effektendepunktet "gjenoppretting av normal sinusrytme" bli testet i en bekreftende måte på tosidig nivå 5%. På grunn av den faste sekvensen til disse to hypotesene, er ikke type I-feilen blåst opp. Andelen av det primære effektendepunktet vil bli sammenlignet mellom behandlingsgruppene ved Fishers eksakte test med tosidig 95 % KI beregnet etter Newcombes metode 10.

Sekundære endepunkter Komponentene til det primære sikkerhetsendepunktet (dvs. en økning i terskel (ved konstant varighet) på >0,5V, utgangsblokk, tap av programmering, økning i sjokkimpedans med 50 %, økning i ladetid med 50 %, fall i batterispenning på ≥0,2V innen 2 uker) vil bli analysert langs samme linje som kompositten.

Videre vil tilbakefall av atriearytmi ved FU, ledningsimpedans og sensingforandringer, utilsiktet induksjon av VF under CV, høysensitivt Troponin T-nivå 3 timer etter CV oppsummeres etter behandlingsgruppe og sammenlignes med statistiske hypotesetester etter behov; konfidensintervaller for behandlingsforskjeller/effektstørrelser vil bli beregnet for å hjelpe tolkningen.

Undergruppeanalyse

En underanalyse av forhåndsdefinerte undergrupper vil bli utført for:

• CRT-D-pasienter for å vurdere sikkerheten til ekstern CV i pkt med LV-ledninger.
• CRT-D-pasienter med kvadripolare avledninger (inkludert terskler for alle 16 pacingvektorer)
• CRT-D-pasienter med AV-VV-optimaliseringsalgoritmer

Sikkerhets- og suspensjons-/avslutningskriterier Basert på publiserte data og eget tidligere arbeid 10 vil det bli utført en midlertidig sikkerhetsanalyse etter at 50 % av målprøvestørrelsen, dvs. 115 poeng, er inkludert. En statistisk signifikant forskjell i det primære sikkerhetsendepunktet mellom gruppene ved interimanalyse vil føre til en påfølgende tidlig avslutning av studien (ved bruk av Fishers eksakte test, tosidig nivå 5%).

Spesifikke oppsigelseskriterier:

• Signifikant forskjell i primært sikkerhetsendepunkt ved interimanalyse
• Induksjon av VF i intern CV-gruppe n > 3