Mirabegron for behandling av erektil dysfunksjon hos pasienter med LUTS sekundært til BPH: En randomisert studie

Erektil dysfunksjon (ED) er et stort verdensomspennende problem. I USA påvirker ED 26/1000 mann årlig (Gonzalgo et al., 2003). Prevalensen av ED øker med alderen fra 2-9 % hos menn mellom 40-49 år, til 20-40 % mellom 60-69 og mellom 50-100 % over 70 år (Gur et al., 2006; Hojanned et al. , 2000; Gades et al., 2009; Braun et al., 2000). Mange faktorer kan bidra til forekomsten av ED, inkludert nevronale, vaskulære, myogene og psykologiske årsaker (Gur et al., 2016; Johannes et al., 2000, Lewis et al., 2000; Wu et al., 2010; Mallis et al. ., 2005).

Forskning i løpet av det siste tiåret har fastslått at ED og ejakulatorisk dysfunksjon (EJD) er svært utbredt hos aldrende menn, spesielt de med LUTS av BPH. Videre er det vist at LUTS av BPH er en uavhengig risikofaktor for mannlig seksuell dysfunksjon (Hansen BL. et al., 2004).

Selv om de underliggende mekanismene som er ansvarlige for forholdet mellom LUTS og mannlig seksuell dysfunksjon ikke er fullstendig belyst, er mulige vanlige koblinger tilstede inkludert aktivering av a-adrenerge reseptorer, endotelial dysfunksjon og endringer i kjønnshormonkonsentrasjoner og reseptorsubtyper. Derfor anbefales det nå at menn som viser seg med LUTS bør evalueres for seksuell dysfunksjon og de som presenterer seksuell dysfunksjon bør evalueres for LUTS (Price DT., et al., 1993).

Det er nå også erkjent at visse orale terapier for LUTS/BPH kan påvirke seksuell funksjon negativt hos pasienter som allerede har økt risiko for seksuell dysfunksjon. Dessuten var korreksjonen av LUTS assosiert med forbedring av ED. (De Rose AF., et al., 2002) Helsepersonell bør diskutere seksuell funksjon med BPH-pasienter både før og under behandling. (Raymond C. Rosen et al., 2005) Så bruk av ED-behandlende legemidler (fosfodiestrase-5-hemmere) er nå en veiledende anbefaling i behandlingslinjene for BPH/LUTS alene eller i kombinasjon med α-blokkere. (EUA retningslinjer, 2015, Gratzke C et., al., 2015).

Fosfodiesterase 5-hemmere (PDE5i) er effektive i behandling av ED. De behandler ED gjennom forbedring av effekten av nitrogenoksid (NO) ved å hemme nedbrytningen av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP), og øker derfor blodstrømmen gjennom penile arterier. PDE5i er førstelinjebehandlingen av ED. Likevel kan mange pasienter avbryte behandlingen på grunn av bivirkninger, dårlig respons eller kostnader.

Det er vist at B3-adrenoreseptorer hovedsakelig er lokalisert i de glatte muskelcellene til human corpora cavernosa (HCC) (Cirino et al., 2003). Aktiveringen av B3-adrenoceptorer forårsaker avslapning av den vaskulære glatte muskelen til HCC. Etterforskere viste at en B3-adrenoreseptor-agonist kalt "BRL37344" induserer avslapning av HCC. Denne avslapningen har vist seg å være knyttet til hemming av den RhoA-Rho-assosierte proteinkinase (ROCK)-veien (Cirino et al., 2003). Effekten av BRL37344 medieres av cGMP-avhengige, men NO-uavhengige mekanismer, som endrer CC glatt muskeltonus og fremmer erektil funksjon (Cirino et al., 2003). Dermed kan b3-adrenoceptoragonister også tjene som potensielt nyttige medikamenter for behandling av ED.

Mirabegron er en selektiv B3-adrenoreseptoragonist og er for tiden godkjent i mange deler av verden for behandling av overaktiv blære (Chapple et al., 2013; Khullar et al., 2013; Chapple et al., 2013; Nitti et al., 2013). Mirabegron viste 20-200 ganger høyere relativ effekt for human B3-adrenoceptor enn BRL37344 (Takasu et al., 2007). Mirabegron øker intracellulære cAMP-nivåer og aktiverer cAMP-avhengig proteinkinase A, noe som resulterer i avslapning av den menneskelige urinblæren gjennom en kaskade av mekanismer inkludert reduksjon i intracellulær cytoplasmatisk Ca2+ (Imran et al., 2013; Matanake et al., 2013).

Nylig studerte Gur et al effekten av mirabegron på HCC in vitro-studie og undersøkte også virkningen av stoffet in vivo, etter intrakavernosal injeksjon av rotter. Forfattere viste at mirabegron forårsaket markert avslapning av HCC ved å aktivere B3-adrenoceptorer uavhengig av No pathway. Så det ser ut til at mirabegron kan være potensielt trygt og effektivt terapeutisk middel for ED. (Gur et al., 2016) Her utformet vi denne protokollen for å evaluere rollen til mirabegron i behandling av ED hos menn med BPH/LUTS med samtidig ED.