Mirabegron per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti con LUTS secondari all'IPB: uno studio randomizzato

La disfunzione erettile (DE) è un grave problema mondiale. Negli Stati Uniti d'America, l'ED colpisce 26/1000 uomini all'anno (Gonzalgo et al., 2003). La prevalenza della DE aumenta con l'età dal 2-9% negli uomini tra 40-49 anni, al 20-40% tra 60-69 anni e tra il 50-100% oltre i 70 anni (Gur et al., 2006; Hojanned et al. , 2000; Gades et al., 2009; Braun et al., 2000). Molti fattori possono contribuire all'insorgenza di DE, comprese cause neuronali, vascolari, miogeniche e psicologiche (Gur et al., 2016; Johannes et al., 2000, Lewis et al., 2000; Wu et al., 2010; Mallis et al. ., 2005).

Le ricerche dell'ultimo decennio hanno fermamente stabilito che l'ED e la disfunzione eiaculatoria (EJD) sono altamente prevalenti negli uomini anziani, in particolare quelli con LUTS di IPB. Inoltre, è stato dimostrato che i LUTS dell'IPB sono un fattore di rischio indipendente per la disfunzione sessuale maschile (Hansen BL. et al., 2004).

Sebbene i meccanismi sottostanti responsabili della relazione tra LUTS e disfunzione sessuale maschile non siano completamente chiariti, sono presenti possibili collegamenti comuni tra cui l'attivazione dei recettori a-adrenergici, la disfunzione endoteliale e le alterazioni delle concentrazioni di ormoni sessuali e dei sottotipi di recettori. Pertanto, ora si raccomanda che gli uomini che presentano LUTS dovrebbero essere valutati per la disfunzione sessuale e quelli che presentano disfunzione sessuale dovrebbero essere valutati per i LUTS (Price DT., et al., 1993).

Inoltre, è ora riconosciuto che alcune terapie orali per LUTS/IPB possono influire negativamente sulla funzione sessuale in pazienti che sono già a maggior rischio di disfunzione sessuale. Inoltre, la correzione dei LUTS è stata associata al miglioramento della DE. (De Rose AF., et al., 2002) Gli operatori sanitari dovrebbero discutere la funzione sessuale con i pazienti BPH sia prima che durante il trattamento. (Raymond C. Rosen et al., 2005) Quindi, l'uso di farmaci per il trattamento della disfunzione erettile (inibitori della fosfodiestrasi -5) è ora una raccomandazione di riferimento nelle linee di trattamento dell'IPB/LUTS da solo o in combinazione con α-bloccanti. (Linee guida EUA, 2015, Gratzke C et., al., 2015).

Gli inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE5i) sono efficaci nel trattamento della disfunzione erettile. Trattano l'ED attraverso il potenziamento dell'effetto dell'ossido nitrico (NO) mediante l'inibizione della degradazione della guanosina monofosfato ciclica (cGMP), quindi, aumentano il flusso sanguigno attraverso le arterie del pene. PDE5i è il trattamento di prima linea della DE. Tuttavia, molti pazienti possono interrompere il trattamento a causa di effetti collaterali, scarsa risposta o costo.

È stato dimostrato che i recettori B3-adrenergici sono localizzati principalmente nelle cellule muscolari lisce dei corpi cavernosi umani (HCC) (Cirino et al., 2003). L'attivazione dei recettori B3-adrenergici provoca il rilassamento della muscolatura liscia vascolare dell'HCC. I ricercatori hanno dimostrato che un adrenorecettore B3 denominato "BRL37344" induce il rilassamento dell'HCC. È stato dimostrato che questo rilassamento è collegato all'inibizione della via della proteina chinasi associata a RhoA-Rho (ROCK) (Cirino et al., 2003). L'effetto di BRL37344 è mediato da meccanismi cGMP-dipendenti ma NO-indipendenti, che alterano il tono della muscolatura liscia CC e promuovono la funzione erettile (Cirino et al., 2003). Pertanto, gli agonisti dei b3-adrenergici possono anche servire come farmaci potenzialmente utili per il trattamento della disfunzione erettile.

Mirabegron è un agonista selettivo del recettore adrenergico B3 ed è attualmente approvato in molte parti del mondo per il trattamento della vescica iperattiva (Chapple et al., 2013; Khullar et al., 2013; Chapple et al., 2013; Nitti et al., 2013). Mirabegron ha mostrato un'efficacia relativa 20-200 volte superiore per il recettore adrenergico B3 umano rispetto a BRL37344 (Takasu et al., 2007). Mirabegron aumenta i livelli intracellulari di cAMP e attiva la proteina chinasi A cAMP-dipendente con conseguente rilassamento della vescica urinaria umana attraverso una cascata di meccanismi tra cui la diminuzione del Ca2+ citoplasmatico intracellulare (Imran et al., 2013; Matanake et al., 2013).

Recentemente, Gur et al hanno studiato l'effetto del mirabegron sullo studio in vitro dell'HCC e hanno anche esaminato l'impatto del farmaco in vivo, dopo l'iniezione intracavernosa dei ratti. Gli autori hanno dimostrato che mirabegron ha causato un marcato rilassamento dell'HCC attivando gli adrenocettori B3 indipendentemente dalla via No. Quindi sembra che il mirabegron possa essere un potenziale agente terapeutico sicuro ed efficace per la disfunzione erettile. (Gur et al., 2016) Qui, abbiamo progettato questo protocollo per valutare il ruolo di mirabegron nel trattamento della DE negli uomini con BPH/LUTS con ED concomitante.