BGJ398 i kombinasjon med imatinibmesylat hos pasienter med ubehandlet avansert gastrointestinal stromal tumor (GIST)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha patologisk bekreftet GIST.
• I fase Ib-delen, må ha lokalt avansert eller metastatisk GIST og ha progrediert på imatinib.
• I fase II-delen må pasienter være nydiagnostisert eller imatinib-behandlingsnaive i avansert/metastatisk setting. Tidligere adjuvant imatinibbehandling er tillatt så lenge sykdomsresidiv ble dokumentert ≥90 dager etter siste dose av imatinib og imatinib ennå ikke er startet på nytt.
• Pasienter må være minst 18 år.
• Sykdom må kunne måles med RECIST 1.1.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1. Tilstrekkelig nyre-, lever- og hematologisk funksjon som følgende: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL, totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med mindre det skyldes Gilberts sykdom, serum AST (SGOT) ) og/eller ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN hvis det vurderes på grunn av tumor), ANC ≥ 1500/mm3, blodplater ≥ 100 000/mm3 og hemoglobin ≥ 10 g/dL.
• Pasienter i fertil alder må ha en negativ blodgraviditetstest innen 14 dager etter behandling. Pasienter må godta å bruke en pålitelig barrieremetode for prevensjon under og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
• Pasienten må ha adekvat hjertefunksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram; og QTc-intervall ≤480 ms ved Fridericias formel (QTcF).
• Pasienten må kunne ta orale medisiner.
• Pasienter må signere et informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• For fase I, tidligere intoleranse mot imatinib i en dose på 400 mg daglig.
• For fase II var enhver mottak av cytotoksisk, biologisk eller immunterapi rettet mot å behandle GIST bortsett fra adjuvant imatinib systemisk behandling som avsluttet minst 90 dager før registrering. For fase I er pasienter kvalifisert uavhengig av tidligere behandling.
• Kronisk leversykdom (f.eks. skrumplever)
• Kjent positiv serologi for HIV, aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon.
• Pasienter har en historie eller nåværende bevis på sentral serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusjon (RVO) eller alvorlige predisponerende faktorer for CSR eller RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon) etter studiens øyelege.
• Historie om retinal degenerativ sykdom
• Aktiv hornhinnelidelse eller keratopati (f.eks. hornhinneslitasje, bulløs keratopati)

• Alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk sykdom, inkludert:

  • Ukontrollert diabetes mellitus (A1c >8)
  • Kronisk nyresykdom stadium III eller høyere (kreatininclearance <60mL/min/m2 ved beregning av modifisert diett i nyresykdom (MDRD))
  • Aktiv, ukontrollert infeksjon Kjent aktiv hjernemetastaser med mindre de er behandlet og vist dokumentert radiografisk stabilitet i 28 dager.
• Kjent annen aktiv malignitet (annet enn maligniteter som etterforskeren fastslår er usannsynlig å forstyrre behandling og sikkerhetsanalyse).

• Pasienter har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende

  • Enhver historie med akutt koronarsyndrom inkludert hjerteinfarkt, stabil eller ustabil angina, CABG, koronar angioplastikk eller stenting eller kjent obstruktiv koronararteriesykdom.
  • Symptomatisk kronisk hjertesvikt (New York Heart Association Criteria, klasse II-IV)
  • Bevis på klinisk signifikante hjertearytmier og/eller overledningsforstyrrelser < 6 måneder før screening bortsett fra atrieflimmer (AF) og paroksysmal supraventrikulær takykardi (PSVT)
• Enhver historie med trombotisk cerebrovaskulær ulykke eller annen arteriell trombose
• Ukontrollert arteriell hypertensjon (systolisk blodtrykk >155 mmHg eller diastolisk >95 mmHg) til tross for passende medisinsk behandling.
• Historie og/eller nåværende bevis på ukontrollerte endokrine endringer av kalsium/fosfat-homeostase, for eksempel parathyreoideaforstyrrelser, historie med paratyreoidektomi, tumorlysis, tumorkalsinose, etc.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom (f.eks. ukontrollert ulcerøs sykdom; ukontrollert kvalme, oppkast, diaré; kronisk malabsorpsjonssyndrom).
• Pasienter med større operasjon innen 3 uker før studiestart eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.
• Kvinner som er gravide eller ammende.
• Seksuelt aktive menn, med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 15 dager etter avsluttet behandling. De bør ikke få barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
• Pasienter med en betydelig historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller med manglende evne til å gi pålitelig informert samtykke.