Historia naturalna zapalenia jelit u osób z pierwotnymi zaburzeniami odporności

W Stanach Zjednoczonych na nieswoiste zapalenie jelit cierpi ponad milion osób. Chociaż dokładna patogeneza nie jest jasna, IBD wynika z niewłaściwej odpowiedzi zapalnej na drobnoustroje jelitowe, na którą wpływa środowisko u genetycznie podatnego gospodarza. Nieswoiste zapalenia jelit można podzielić na konwencjonalne (choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC)) oraz niesklasyfikowane (wczesne, trudne do leczenia, związane z zaburzeniami monogenowymi i PIDD). Wśród 200 loci podatności na IBD zidentyfikowanych w badaniach asocjacyjnych całego genomu (GWAS) zaobserwowano nakładanie się z aberracjami zidentyfikowanymi w PIDD, wspierając w ten sposób badanie PIDD w celu lepszego zrozumienia konwencjonalnej patogenezy IBD, jednocześnie rozpoznając IBD związane z PIDD jako odrębne jednostki chorobowe wymagające specjalistycznego zarządzania.

Częstość występowania PIDD na całym świecie szacuje się na 1 na 2000 żywych urodzeń i obejmuje rosnącą listę ponad 300 PIDD. Pomimo faktu, że choroba przewodu pokarmowego jest drugim najczęstszym powikłaniem u pacjentów z PIDD (odsetki wahają się od 5-50%), niewiele wiadomo na temat specyficznych PIDD

Patogeneza IBD, a jeszcze mniej, jest rozumiana na temat roli mikrobiomu zarówno jako konsekwencji, jak i modulatora odpowiedzi immunologicznej w tych dziedzicznych zaburzeniach. Co więcej, może istnieć ograniczony czasowo okres („immunologiczne okno możliwości”), zbiegający się z dojrzewaniem mikrobiomu gospodarza, podczas którego wczesna edukacja immunologiczna może mieć długoterminowy wpływ na predyspozycje do nieprawidłowych odpowiedzi immunologicznych i rozregulowanie stanu zapalnego. Głównym celem tego badania jest ustalenie, czy PIDD powodują dysbiozę jelitową, która zmienia miejscową i ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną. Naszym długoterminowym celem jest kompleksowe zbadanie immunologicznego okna możliwości w odniesieniu do IBD związanych z PIDD w celu określenia wrażliwych na czas celów immunoregulacyjnych dla interwencji terapeutycznej. Będziemy dążyć do tego celu poprzez prospektywne, podłużne badanie pacjentów pediatrycznych i dorosłych z PIDD (z IBD i bez) przed i po leczeniu i/lub interwencjach diagnostycznych, w tym między innymi przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). Wyniki uzyskane od osób z PIDD zostaną porównane z wynikami uzyskanymi od osób z nieswoistym zapaleniem jelit oraz zdrowych ochotników. To wielopłaszczyznowe badanie uzupełni podstawowe protokoły pacjentów, jednocześnie umożliwiając bezpośrednie badanie określonych ramion odporności wrodzonej i nabytej w kontekście interakcji między gospodarzem a mikrobiomem. Pacjenci będą badani w czasie poprzez gromadzenie metadanych klinicznych, krwi, stolca, moczu, śliny, wymazów ze skóry i biopsji uzyskanych z klinicznie wskazanych endoskopii u pacjentów w odpowiednim wieku. Interesujące PIDD obejmują między innymi: niedobór białka CGD, CTLA4 i LRBA, hipomorficzny niedobór RAG i zespół IPEX.