Wyczerpanie komórek supresorowych pochodzenia mieloidalnego w celu wzmocnienia terapii anty-PD-1

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). Pacjenci powinni mieć chorobę w stadium IV (wydanie 7 AJCC), chorobę w stadium IIIb, która nie podlega leczeniu potencjalnie leczniczemu (np. chemioradioterapia) lub jednoznaczna progresja w uprzednio napromienianym polu. Wymagana jest mierzalna lub możliwa do oceny choroba.
2. Do przyjęcia wymagana jest świeża/zarchiwizowana tkanka nowotworowa dostępna do badania markerów molekularnych. Dostępny musi być blok guza lub co najmniej 5 niebarwionych szkiełek. Jako alternatywny blok komórek FFPE wystarczający do analizy histologicznej jest akceptowalny. Jeśli pacjent miał wcześniej określony status PD-L1 testem zatwierdzonym przez FDA, spełnia ten wymóg. Tkanka jest nadal wymagana (ale nie wymagana) do dalszej analizy
3. Wiek > 18 lat.
4. Stan wydajności ECOG 0 lub 1

5. Pacjenci muszą mieć prawidłowe funkcje narządów i szpiku, jak określono poniżej:

   krwinki białe (WBC) >2000/ml; płytki krwi >100 000/ml; Hb ≥9g/dl; Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >1500/ml; Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub

   Klirens kreatyniny (CrCl) ≥50 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

   CrCl u kobiet = ((140 – wiek w latach)/(72 x kreatynina w surowicy w mg/dl)) x masa ciała w kg x 0,85; CrCl u mężczyzn = ((140 – wiek w latach)/(72 x kreatynina w surowicy w mg/dl) x masa ciała w kg x 1,0; AspAT/SGOT ≤ 3 x GGN

   Bilirubina całkowita:

   Jeśli nie są znane przerzuty do wątroby: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica instytucji (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może być < 3,0 mg/dl; jeśli znane są przerzuty: bilirubina całkowita ≤ 5 GGN

6. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP)

7. Wcześniejsze terapie:

   • Pacjenci bez mutacji aktywujących i rearanżacji genów powinni otrzymać wcześniej co najmniej jeden schemat chemioterapii. Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych terapii z wyjątkiem immunoterapii (np. anty PD-1, PD-L1, szczepionki, CTLA-4 itp.),
   • Pacjenci z mutacjami aktywującymi, ze znaną udokumentowaną korzyścią ze stosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej, powinni otrzymać ten inhibitor i wykazywać progresję (np. Mutacja EGFR del 19 powinna być leczona gefitynibem, erlotynibem lub afatanibem itp.). Rearanżacje ALK powinny być leczone inhibitorem ALK. Pacjenci, u których wystąpiła progresja po tych lekach, powinni być oceniani, jeśli to właściwe, pod kątem mutacji oporności wrażliwych na zatwierdzone leki i leczeni tym lekiem.
   • Brak wcześniejszego leczenia gemcytabiną
8. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody i dokumentu zgody HIPAA

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
2. Pacjenci wymagający systemowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Osobnikom wolno stosować kortykosteroidy miejscowe, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
3. Ponieważ niwolumab może uszkadzać wątrobę, leki predysponujące do hepatotoksyczności należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych według schematu zawierającego niwolumab.
4. Pacjenci są wykluczani, jeśli mają aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były leczone bez klinicznych lub radiologicznych dowodów progresji przez 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów z przerzutami do mózgu w wywiadzie wymagane jest wykonanie rezonansu magnetycznego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia terapii.
5. Nie może być wymogu przyjmowania immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (>10 mg/dobę równoważnych prednizonu) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
6. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu.
7. Niekontrolowana współistniejąca choroba, która zwiększa ryzyko toksyczności lub ogranicza zgodność z wymogami badania. Obejmuje to między innymi niekontrolowaną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, arytmię serca lub chorobę psychiczną lub sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
8. Znani pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się z powodu nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej wynikającej z choroby HIV.
9. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) jest dodatni, co wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję
10. Pacjenci, którzy przeszli ogólnoustrojową (IV) chemioterapię cytotoksyczną lub inne badane leki w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej . Jeśli pacjent otrzymał środek doustny, leczenie w ramach badania nie może rozpocząć się po upływie co najmniej pięciu okresów półtrwania środka.
11. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i raków in situ, takich jak: pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi) są wykluczeni, chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed włączenia do badania i żadna dodatkowa terapia nie jest wymagana ani nie przewiduje się, że będzie wymagana w okresie badania.
12. Inny aktywny nowotwór wymagający jednoczesnej interwencji.
13. Osoby z jakąkolwiek historią śródmiąższowej choroby płuc.
14. Ciąża lub karmienie piersią.