Deplece myeloidních supresorových buněk pro posílení anti PD-1 terapie

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzená diagnóza nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Pacienti by měli mít onemocnění stadia IV (AJCC 7. vydání), onemocnění stadia IIIb, které není vhodné pro potenciálně kurativní léčbu (např. chemoradioterapie) nebo jednoznačná progrese v předchozím ozařovaném poli. Je vyžadována měřitelná nebo hodnotitelná nemoc.
2. Pro vstup je vyžadována čerstvá/archivovaná nádorová tkáň dostupná pro testování molekulárních markerů. Musí být k dispozici blok nádoru nebo alespoň 5 neobarvených sklíček. Jako alternativa je přijatelný buněčný blok FFPE, který je dostatečný pro histologickou analýzu. Pokud měl pacient již dříve stanovený stav PD-L1 pomocí testu schváleného FDA, splnil tento požadavek. Tkáň je stále požadována (ale není vyžadována) pro další analýzu
3. Věk > 18 let.
4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

5. Pacienti musí mít normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   Bílé krvinky (WBC) >2 000/mcL; krevní destičky >100 000/mcl; Hb ≥9 g/dl; Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1500/mcL; Sérový kreatinin ≤1,5 ​​x ULN, popř

   Clearance kreatininu (CrCl) ≥50 ml/min (při použití Cockcroft Gaultova vzorce níže):

   Žena CrCl= ((140 - věk v letech)/(72 x sérový kreatinin v mg/dl)) x hmotnost v kg x 0,85; Muž CrCl= ((140 – věk v letech)/(72 x sérový kreatinin v mg/dl) x hmotnost v kg x 1,0; AST/SGOT ≤ 3 x ULN

   Celkový bilirubin:

   Pokud nejsou známy žádné metastázy v játrech: celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní limit (ULN) (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl; Pokud jsou známé metastázy: celkový bilirubin ≤ 5 ULN

6. Negativní výsledek těhotenského testu v séru u žen os Child-bearing Potential (WOCBP)

7. Předchozí terapie:

   • Pacienti bez aktivačních mutací a genových přestaveb by měli podstoupit alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim. Je povolen jakýkoli počet předchozích terapií s výjimkou imunoterapie (např. anti PD-1, PD-L1, vakcíny, CTLA-4 atd.),
   • Pacienti s aktivačními mutacemi se známým prokázaným přínosem z inhibitorů tyrosinkinázy by měli dostávat a prokázat progresi s tímto inhibitorem (např. mutace EGFR del 19 by měla být léčena gefitinibem, erlotinibem nebo afatanibem atd.). Přeuspořádání ALK by mělo být ošetřeno inhibitorem ALK. Pacienti, u kterých došlo k progresi při užívání těchto látek, by měli být v případě potřeby posouzeni na mutace rezistence vnímavé ke schváleným látkám a léčeni touto látkou.
   • Žádná předchozí léčba gemcitabinem
8. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dokument o souhlasu HIPAA

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
2. Pacienti vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Subjektům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Krátkodobá léčba kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivní reakce způsobená kontaktním alergenem) je povolena.
3. Protože u nivolumabu existuje potenciál pro jaterní toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě u pacientů léčených režimem obsahujícím nivolumab používány s opatrností.
4. Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly metastázy léčeny bez klinických nebo radiologických důkazů progrese po dobu 14 dnů před zahájením léčby. U pacientů s mozkovými metastázami v anamnéze je nutná MRI do 14 dnů od zahájení léčby.
5. Nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (>10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu alespoň 2 týdnů před podáním studovaného léku.
6. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab.
7. Nekontrolované interkurentní onemocnění, které by zvýšilo riziko toxicity nebo omezilo soulad s požadavky studie. To zahrnuje, ale není omezeno na nekontrolovanou infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
8. Známí HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli abnormální imunitní odpovědi, která je důsledkem onemocnění HIV.
9. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což naznačuje akutní nebo chronickou infekci
10. Pacienti, kteří podstoupili systémovou (IV) cytotoxickou chemoterapii nebo jakýkoli jiný zkoumaný přípravek během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny . Pokud pacient dostával perorální látku, léčba ve studii nemůže začít, pokud uplynulo alespoň pět poločasů této látky.
11. Subjekty s předchozími malignitami (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže a in situ zhoubných nádorů, jako jsou následující: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, děložního čípku/dysplazie, melanom nebo prsu) jsou vyloučeny, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před vstup do studie a během období studie není vyžadována ani se nepředpokládá žádná další terapie.
12. Jiná aktivní malignita vyžadující souběžnou intervenci.
13. Subjekty s jakoukoli anamnézou intersticiálního plicního onemocnění.
14. Těhotná nebo kojená.