Depleção de células supressoras derivadas de mieloides para melhorar a terapia anti PD-1

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC). Os pacientes devem ter doença em estágio IV (AJCC 7ª edição), doença em estágio IIIb que não seja passível de tratamento potencialmente curativo (por exemplo, quimiorradioterapia) ou progressão inequívoca em um campo previamente irradiado. Doença mensurável ou avaliável é necessária.
2. Tecido tumoral fresco/arquivado disponível para testes de marcadores moleculares é necessário para entrada. Um bloco de tumor ou pelo menos 5 lâminas não coradas devem estar disponíveis. Como alternativa, o bloco de células FFPE que é suficiente para análise histológica é aceitável. Se um paciente teve o status PD-L1 previamente determinado com um ensaio aprovado pela FDA, ele atendeu a esse requisito. O tecido ainda é solicitado (mas não obrigatório) para análise posterior
3. Idade > 18 anos.
4. Status de desempenho ECOG 0 ou 1

5. Os pacientes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

   Glóbulos brancos (WBC) >2.000/mcL; Plaquetas >100.000/mcL; Hb ≥9g/dl; Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1.500/mcL; Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN, ou

   Depuração de creatinina (CrCl) ≥50 ml/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft Gault abaixo):

   Feminino CrCl= ((140 - idade em anos)/(72 x creatinina sérica em mg/dL)) x peso em kg x 0,85; CrCl masculino= ((140 - idade em anos)/(72 x creatinina sérica em mg/dL) x peso em kg x 1,0; AST/SGOT ≤ 3 x LSN

   Bilirrubina total:

   Se não houver metástase hepática conhecida: bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional (LSN) (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dl; Se metástase conhecida: bilirrubina total ≤ 5 LSN

6. Resultado negativo do teste de gravidez no soro em mulheres com potencial para engravidar (WOCBP)

7. Terapias anteriores:

   • Pacientes sem mutações ativadoras e rearranjos de genes devem ter recebido pelo menos um regime de quimioterapia anterior. Qualquer número de terapias anteriores é permitido, exceto para imunoterapia (por exemplo, anti PD-1, PD-L1, vacinas, CTLA-4 etc.),
   • Pacientes com mutações ativadoras com benefício documentado conhecido de inibidores de tirosina quinase devem ter recebido e demonstrado progressão com esse inibidor (por exemplo, mutação EGFR del 19 deveria ter sido tratada com gefitinib, erlotinib ou afatanib etc.). Os rearranjos de ALK deveriam ter sido tratados com um inibidor de ALK. Os pacientes que progrediram com esses agentes devem ser avaliados, se apropriado, quanto a mutações de resistência suscetíveis a agentes aprovados e tratados com esse agente.
   • Sem tratamento prévio com gencitabina
8. Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito e o documento de consentimento da HIPAA

Critério de exclusão:

1. Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
2. Pacientes que necessitam de tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona > 10 mg/dia. É permitido um breve curso de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
3. Como existe um potencial para toxicidade hepática com nivolumab, os medicamentos com predisposição para hepatotoxicidade devem ser usados ​​com precaução em doentes tratados com regime contendo nivolumab.
4. Os pacientes são excluídos se tiverem metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas sem evidência clínica ou radiológica de progressão por 14 dias antes do início do tratamento. Uma ressonância magnética dentro de 14 dias após o início da terapia é necessária para pacientes com histórico de metástases cerebrais.
5. Não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteróides sistêmicos (>10 mg/dia de equivalentes de prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
6. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumab.
7. Doença intercorrente não controlada que aumentaria o risco de toxicidade ou limitaria a conformidade com os requisitos do estudo. Isso inclui, mas não está limitado a, infecção descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
8. Pacientes HIV-positivos conhecidos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido à resposta imune anormal resultante da doença pelo HIV.
9. Os pacientes devem ser excluídos se apresentarem teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica
10. Pacientes que receberam quimioterapia citotóxica sistêmica (IV) ou quaisquer outros agentes em investigação dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes . Se um paciente recebeu um agente oral, o tratamento no estudo não pode começar pelo menos cinco meias-vidas do agente tenham decorrido.
11. Indivíduos com malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e cânceres in situ, como os seguintes: bexiga, estômago, cólon, cervical/displasia, melanoma ou mama) são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes de entrada no estudo e nenhuma terapia adicional é necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo.
12. Outra malignidade ativa que requer intervenção concomitante.
13. Indivíduos com qualquer história de doença pulmonar intersticial.
14. Grávida ou amamentando.