Próba oceny wpływu statyn na kontrolę astmy u pacjentów z przewlekłą astmą

Projekt badania:

Badanie będzie 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem krzyżowym, porównującym wpływ doustnej terapii atorwastatyną (40 mg na dobę) na kontrolę astmy z dopasowanym placebo. Każde leczenie będzie podawane przez 8 tygodni oddzielonych 6-tygodniowym okresem wypłukiwania i 2-tygodniowym okresem wstępnym przed randomizacją. Randomizacja zostanie przeprowadzona w sekwencyjnych blokach.

Pacjenci będą oceniani na 9 wizytach (13 razy, ponieważ niektóre wizyty odbywają się w ciągu 2 dni): -

Wizyta 1: Wizyta przesiewowa:

• Uzyskaj pisemną świadomą zgodę
• Ogólna historia medyczna i badanie fizykalne
• Wypełnij kwestionariusz kontroli astmy
• Spirometria i badanie odwracalności.
• Pobranie krwi (35 ml) do serologii IgE, lipidów, testów wątrobowych, kinazy kreatyniny oraz testów immunologicznych (m.in. sVCAM-1, Sicam-1, Spcam, E-selektyna, CRP, MCP-1, IL-6, IL-10 i TNF-alfa).
• Sprawdzenie uprawnień
• Wydaj kartę dziennika i przepływomierz szczytowy
• W razie potrzeby dostosowanie leków na astmę do wytycznych BTS.

Wizyta 2: Wyjściowe pomiary kliniczne — 2 tygodnie po wizycie 1 (lub 4 tygodnie, jeśli dokonano jakiejkolwiek zmiany w wyjściowym leczeniu astmy [wizyta randomizacyjna]):

• Wypełnij kwestionariusz kontroli astmy
• Astma Kwestionariusz Jakości Życia
• Skala ATS do oceny ciężkości astmy.
• Spirometria i badanie odwracalności.
• Indukowana plwocina
• Wydech NIE
• Reaktywność dróg oddechowych na metacholinę
• Randomizuj pacjenta, jeśli wszystkie kryteria zostały spełnione.
• Wydanie karty dziennika

Wizyty 3-9 w 2, 4, 8, 14, 16, 18 i 22 tygodniach po randomizacji:

Podczas każdej wizyty badawczej zachowywany będzie dziennik szczytowego przepływu wydechowego (PEF) i wykonywana będzie spirometria. W trakcie badania pacjenci będą rejestrować poranne i wieczorne pomiary PEF oraz codzienne objawy. Reaktywność dróg oddechowych na metacholinę, punktację kontroli astmy, kwestionariusz jakości życia w astmie, indukowaną plwocinę, wydychany NO oraz próbki krwi do badań immunologicznych, lipidowych i czynnościowych wątroby zostaną wykonane na wizytach 5, 6 i 9. Testy ciążowe zostaną wykonane u wszystkich kobiet wieku rozrodczego podczas wizyt 2 i 6, a pacjentki zostaną poinformowane o odpowiedniej antykoncepcji w trakcie i przez jeden miesiąc po badaniu.

Jeśli okaże się, że pacjent ma podwyższony poziom lipidów na początku badania, badanie będzie kontynuowane, a osoba zostanie skierowana do odpowiedniego specjalisty w celu dalszego postępowania po badaniu.

Jeśli u pacjenta wystąpi zaostrzenie podczas fazy wymywania w badaniu, wizyta 6 zostanie opóźniona do czasu, gdy stan pacjenta będzie stabilny przez 4 tygodnie.

Leczenie lekami przeciwastmatycznymi: Pacjenci będą proszeni o kontynuowanie zwykłego leczenia lekami przeciwastmatycznymi przez cały czas trwania badania.

Wymiary:

Zapisy w kartach dziennika: objawy astmy, zapisy PEF i wziewne stosowanie beta2-mimetyku. Pomiary PEF będą wykonywane przez pacjentów w domu przy użyciu szczytowego miernika przepływu mini-Wright (Clement Clarke, Harlow, Wielka Brytania). Najlepszy z trzech pomiarów zostanie odnotowany dwa razy dziennie (przed leczeniem) w dzienniczku. Szczytowa zmienność przepływu zostanie obliczona na podstawie różnicy między najwyższym i najniższym dziennym odczytem podzielonej przez średni odczyt PEF pomnożony przez 100 (średnia amplitudy w %). Do analizy zostanie wykorzystana średnia z 3 pomiarów PEF z ostatnich 7 dni przed każdą wizytą.

Zaostrzenia astmy: Łagodne zaostrzenie definiowane jako jedno z następujących objawów przez 2 kolejne dni: spadek szczytowego przepływu > 20% poniżej wartości początkowej, zastosowanie więcej niż 3 dodatkowych dawek doraźnego leku rozszerzającego oskrzela w ciągu 24 godzin (z wyłączeniem profilaktycznych dawek podczas ćwiczeń) jako w porównaniu z wartością wyjściową lub nocnym przebudzeniem z powodu astmy. Ciężkie zaostrzenie będzie definiowane jako pogorszenie kontroli astmy, które zdaniem badacza lub lekarza rodzinnego (GP) wymaga krótkiego cyklu doustnych kortykosteroidów/hospitalizacji lub zmniejszenia porannego szczytowego przepływu do ponad 30% poniżej wartości początkowej w 2 kolejnych dni.

Inne wskaźniki ciężkości choroby związane z astmą: Wizyta pacjenta w trybie pilnym/poza godzinami pracy u lekarza pierwszego kontaktu; Wizyta lekarza rodzinnego u pacjenta w domu; lekarz rodzinny lub badacz przepisujący dodatkowe leczenie; Opieka nad oddziałem ratunkowym (A & E) w szpitalu; przyjęcie do szpitala i długość pobytu.

Spirometria (FEV1, FVC), badanie odwracalności: Wyjściowe pomiary spirometryczne przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela będą rejestrowane na podstawie najlepszych z trzech prób przy użyciu spirometru z suchym klinem (Vitalograph, Buckingham, Wielka Brytania), przy czym pomiary nie będą się różnić o więcej niż 5% lub 0,2 ml. Pomiary spirometryczne zostaną wykonane przed i po nebulizacji salbutamolu (2,5 mg). Pomiary będą wykonywane o tej samej porze dnia (rano lub wieczorem) dla każdego pacjenta.

Całkowite i swoiste IgE: Całkowite surowicze IgE i IgE na pospolite alergeny (roztocza kurzu domowego, pyłki traw i sierść kota) będą mierzone za pomocą testu immunoenzymatycznego (Unicap System, Pharmacia UK Ltd, Milton Keynes, UK). Całkowite IgE > 120 j.m./l i swoiste IgE > 0,35 j.m./l uważa się za dodatnie. Atopia będzie zdefiniowana jako obecność dodatnich swoistych IgE na pospolite alergeny.

Reaktywność dróg oddechowych: Próba prowokacyjna oskrzeli z metacholiną zostanie przeprowadzona przy użyciu techniki Cockcrofta ze stężeniami metacholiny od 0,03 do 16 mg. Wartość nadreaktywności metacholiny > 16 mg/ml odczytujemy jako 16 mg/ml. Nadreaktywność oskrzeli definiuje się jako PC20 FEV1 < 8 mg/ml. Test prowokacyjny z metacholiną zostanie przeprowadzony tylko u pacjentów, u których wyjściowa wartość FEV1 jest większa niż 60% wartości należnej.

Wywołana plwocina: Nebulizator ultradźwiękowy napełnia się 3% roztworem soli fizjologicznej i badani wdychają nebulizowany roztwór przez 7 minut po uprzednim potraktowaniu wziewnym salbutamolem. Następnie nebulizator napełnia się 4% roztworem soli fizjologicznej i inhaluje nebulizowany roztwór przez 7 minut. Na koniec nebulizator napełnia się 5% roztworem soli fizjologicznej i wdycha się roztwór w nebulizacji przez 7 minut. W odstępach 5-minutowych inhalację zatrzymuje się, aby umożliwić odkrztuszanie do pojemnika polipropylenowego. Próbkę przechowuje się w lodzie do czasu przetworzenia w celu zliczenia komórek i ultrawirowania w celu zebrania rozpuszczalnej fazy plwociny. Zliczone zostaną komórki, a supernatant będzie przechowywany do analizy mediatorów stanu zapalnego. Test nie będzie wykonywany u osób z FEV1 < 1 L.

Pomiar wydychanego NO: Wydychany NO będzie mierzony na analizatorze chemiluminescencyjnym (LR2149, Logan Research Ltd., Rochester, Kent). Metody stosowane do pomiaru wydychanego NO będą zgodne z wytycznymi ATS.

Odpowiedź proliferacyjna limfocytów sterowana alergenem we krwi: Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (106 komórek/ml) będą hodowane z autologicznym osoczem przez 3 dni (mitogen lub anty-CD3/28) lub 7 dni (rekombinowany alergen Der p1) w nawilżonej atmosferze przy 37°C/5% CO2. Proliferację będzie się mierzyć przez wprowadzenie trytowanej tymidyny (0,5 uCi) na 16 godzin przed zbiorem na filtry z włókna szklanego i zliczanie w liczniku beta.

Inne badania immunologiczne we krwi:

Metodologia Luminex do uwalniania cytokin i technologia FACS do ekspresji molekuł kostymulujących zostaną wykorzystane do oszacowania zmienionych funkcji immunologicznych komórek w hodowlach pełnej krwi w czasie.

Pomiar lipidów we krwi:

Cholesterol, triglicerydy i cholesterol HDL będą mierzone podczas badania przesiewowego i wizyt 5, 6 i 9.

Kontrole bezpieczeństwa w zakresie biochemii surowicy: Krew pod kątem czynności nerek (mocznik i elektrolity) oraz testy czynnościowe wątroby (LFT) będą wykonywane przed i po każdym okresie leczenia, a kinaza kreatyniny będzie wykonywana na początku leczenia.

Analiza statystyczna:

Obliczenia mocy: próbka o wielkości 44 będzie miała 90% mocy do wykrycia różnicy średnio 20 l/min w szczytowym przepływie wydechowym [PEF] (główny punkt końcowy), przy założeniu odchylenia standardowego różnic 40 l/min, przy użyciu sparowanego t -test z dwustronnym poziomem istotności 0,05. Łącznie zostanie zrekrutowanych 52 pacjentów, aby upewnić się, że 44 pacjentów ukończy badanie.

Przetwarzanie i analiza danych: Podstawowa analiza polega na porównaniu leczenia porannego PEF. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują: ocenę objawów, częstość zaostrzeń, spirometrię, reaktywność dróg oddechowych na metacholinę, liczbę komórek w plwocinie, eNO i badania immunologiczne we krwi. Główne analizy zostaną przeprowadzone za pomocą normalnych modeli liniowych, które obejmują parametry pacjenta, okresu i leczenia. Niektóre zmienne mogą się do tego nie nadawać. W takim przypadku różnice w leczeniu wewnątrz pacjenta zostaną obliczone, a następnie przeanalizowane odpowiednio za pomocą testów t lub testów Wilcoxona.