Studie zur Bewertung der Wirkung von Statinen auf die Asthmakontrolle bei Patienten mit chronischem Asthma

Studiendesign:

Bei der Studie handelt es sich um eine 24-wöchige randomisierte doppelblinde Crossover-Studie, in der die Wirkung einer oralen Atorvastatin-Therapie (40 mg täglich) auf die Asthmakontrolle mit der eines passenden Placebos verglichen wird. Jede Behandlung wird 8 Wochen lang verabreicht, getrennt durch eine 6-wöchige Auswaschphase und eine 2-wöchige Einlaufphase vor der Randomisierung. Die Randomisierung wird in aufeinanderfolgenden Blöcken durchgeführt.

Die Patienten werden bei 9 Besuchen untersucht (13 Mal, da einige Besuche über 2 Tage durchgeführt werden): -

Besuch 1: Screening-Besuch:

• Holen Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ein
• Allgemeine Anamnese und körperliche Untersuchung
• Füllen Sie den Fragebogen zur Asthmakontrolle aus
• Spirometrie und Reversibilitätstest.
• Blutentnahme (35 ml) für IgE-Serologie, Lipide, Leberfunktionstests, Kreatininkinase und immunologische Tests (einschließlich sVCAM-1, Sicam-1, Spcam, E-Selectin, CRP, MCP-1, IL-6, IL-10 und TNF-alpha.).
• Eignungsprüfung
• Tagebuchkarte und Peak-Flow-Meter ausgeben
• Ggf. Anpassung der Asthmamedikation an BTS-Richtlinien.

Besuch 2: Klinische Baseline-Messungen – 2 Wochen nach Besuch 1 (oder 4 Wochen, wenn Änderungen an der Asthma-Basismedikation vorgenommen wurden [Randomisierungsbesuch]):

• Füllen Sie den Fragebogen zur Asthmakontrolle aus
• Asthma-Fragebogen zur Lebensqualität
• ATS-Score zur Beurteilung des Schweregrades von Asthma.
• Spirometrie und Reversibilitätstest.
• Induzierter Auswurf
• Ausgeatmet NEIN
• Ansprechbarkeit der Atemwege auf Methacholin
• Patienten randomisieren, wenn alle Kriterien erfüllt sind.
• Tagebuchkarte ausstellen

Besuche 3-9 bei 2, 4, 8, 14, 16, 18 und 22 Wochen nach Randomisierung:

Bei jedem Studienbesuch wird das Peak Expiratory Flow (PEF)-Tagebuch geführt und eine Spirometrie durchgeführt. Die Patienten werden während der gesamten Studie morgens und abends PEF-Messungen und tägliche Symptome aufzeichnen. Reaktionsfähigkeit der Atemwege auf Methacholin, Asthma-Kontroll-Score, Asthma-Fragebogen zur Lebensqualität, induziertes Sputum, ausgeatmetes NO und Blutproben für immunologische Tests, Lipide und Leberfunktionen werden bei den Besuchen 5, 6 und 9 durchgeführt. Schwangerschaftstests werden bei allen Frauen durchgeführt im gebärfähigen Alter bei den Besuchen 2 und 6, und die Probanden werden während und für einen Monat nach der Studie über eine angemessene Empfängnisverhütung informiert.

Wenn festgestellt wird, dass ein Proband zu Beginn der Studie erhöhte Lipide aufweist, wird die Studie fortgesetzt und die Person nach der Studie zur weiteren Behandlung an den entsprechenden Spezialisten überwiesen.

Wenn bei einem Probanden während der Auswaschphase der Studie eine Exazerbation auftritt, wird Besuch 6 verschoben, bis der Patient 4 Wochen lang stabil ist.

Anti-Asthma-Medikamentenbehandlung: Die Patienten werden gebeten, ihre übliche Anti-Asthma-Medikamententherapie während der gesamten Studie fortzusetzen.

Messungen:

Tagebuchaufzeichnungen: Asthmasymptome, PEF-Aufzeichnungen und inhalierter Beta2-Agonisten-Einsatz. PEF-Messungen werden von Patienten zu Hause mit einem Mini-Wright-Peak-Flow-Meter (Clement Clarke, Harlow, UK) durchgeführt. Die Best-of-Three-Messung wird zweimal täglich (Vorbehandlung) im Tagebuch festgehalten. Die Peak-Flow-Variabilität wird aus der Differenz zwischen dem höchsten und dem niedrigsten Tageswert dividiert durch den mittleren PEF-Wert multipliziert mit 100 (Amplituden-%-Mittelwert) berechnet. Der Durchschnitt von 3 PEF-Messungen der letzten 7 Tage vor jedem Besuch wird für die Analyse verwendet.

Exazerbationen von Asthma: Leichte Exazerbation, definiert als eine der folgenden Erscheinungen an 2 aufeinanderfolgenden Tagen: Abfall des Spitzenflusses > 20 % unter den Ausgangswert, Anwendung von mehr als 3 zusätzlichen Sprühstößen eines Bedarfs-Bronchodilatators über 24 Stunden (ausgenommen prophylaktische Sprühstöße bei körperlicher Betätigung) wie z verglichen mit Ausgangswert oder nächtlichem Erwachen aufgrund von Asthma. Eine schwere Exazerbation ist definiert als jede Verschlechterung der Asthmakontrolle, die nach Ansicht des Prüfarztes oder Hausarztes (GP) eine kurze Behandlung mit oralen Kortikosteroiden/Krankenhausaufenthalt oder eine Abnahme des morgendlichen Spitzenflusses auf mehr als 30 % unter den Ausgangswert an 2 aufeinander folgenden Tagen erforderlich macht Tage.

Andere Indizes für die Schwere der Erkrankung in Bezug auf Asthma: Notfallbesuche/Besuche von Patienten außerhalb der Geschäftszeiten beim Hausarzt; Arztbesuch beim Patienten zu Hause; Hausarzt oder Prüfarzt, der eine zusätzliche Behandlung verschreibt; Krankenhausbesuch der Unfall- und Notfallabteilung (A & E); Krankenhausaufnahme und Aufenthaltsdauer.

Spirometrie (FEV1, FVC), Reversibilitätstest: Spirometriemessungen vor Bronchodilatation zu Studienbeginn werden aus den besten von drei Versuchen mit einem Trockenkeil-Spirometer (Vitalograph, Buckingham, UK) aufgezeichnet, wobei die Messungen um nicht mehr als 5 % oder 0,2 ml variieren. Spirometrische Messungen werden vor und nach vernebeltem Salbutamol (2,5 mg) durchgeführt. Die Messungen werden für jeden Patienten zur gleichen Tageszeit (vormittags oder nachmittags) durchgeführt.

Gesamt- und spezifisches IgE: Gesamtserum-IgE und IgE gegen gängige Allergene (Hausstaubmilben, Gräserpollen und Katzenhaare) werden durch einen Enzymimmunoassay (Unicap System, Pharmacia UK Ltd, Milton Keynes, UK) gemessen. Gesamt-IgE > 120 IE/L und spezifisches IgE > 0,35 IE/L gelten als positiv. Atopie wird als das Vorhandensein von positivem spezifischem IgE gegen übliche Allergene definiert.

Ansprechbarkeit der Atemwege: Bronchiale Provokationstests mit Methacholin werden unter Anwendung der Cockcroft-Technik mit Konzentrationen von Methacholin von 0,03 bis 16 mg durchgeführt. Ein Wert der Methacholin-Hyperreaktivität > 16 mg/ml wird als 16 mg/ml abgelesen. Bronchiale Hyperreaktivität ist definiert als ein PC20 FEV1 von < 8 mg/ml. Methacholin-Provokationstests werden nur bei Probanden durchgeführt, die einen Ausgangs-FEV1 von mehr als 60 % des Sollwerts haben.

Induziertes Sputum: Ein Ultraschallvernebler wird mit 3 % Kochsalzlösung gefüllt und die Probanden inhalieren die vernebelte Lösung für 7 Minuten nach der Vorbehandlung mit inhaliertem Salbutamol. Danach wird der Vernebler mit 4 %iger Kochsalzlösung gefüllt und die vernebelte Lösung für 7 Minuten inhaliert. Abschließend wird der Vernebler mit 5 %iger Kochsalzlösung gefüllt und die vernebelte Lösung 7 Minuten lang inhaliert. In 5-Minuten-Intervallen wird die Inhalation gestoppt, um das Aushusten in einen Polypropylenbehälter zu ermöglichen. Die Probe wird auf Eis gehalten, bis sie für Zellzählungen und Ultrazentrifugation verarbeitet wird, um die lösliche Phase des Sputums zu ernten. Es werden Zellzählungen durchgeführt und der Überstand zur Analyse von Entzündungsmediatoren aufbewahrt. Der Test wird nicht an Probanden mit einem FEV1 < 1 l durchgeführt.

Messung von ausgeatmetem NO: Ausgeatmetes NO wird auf einem Chemilumineszenz-Analysator (LR2149, Logan Research Ltd., Rochester, Kent) gemessen. Die zur Messung des ausgeatmeten NO verwendeten Methoden entsprechen den ATS-Richtlinien.

Allergengesteuerte Lymphozytenproliferationsreaktion im Blut: Periphere mononukleäre Blutzellen (106 Zellen/ml) werden mit autologem Plasma für 3 Tage (Mitogen oder Anti-CD3/28) oder 7 Tage (rekombinantes Der-p1-Allergen) in einem befeuchteten Atmosphäre bei 37°C/5% CO2. Die Proliferation wird gemessen, indem tritiummarkiertes Thymidin (0,5 uCi) für 16 Stunden vor der Ernte auf Glasfaserfilter gegeben und in einem Beta-Zähler gezählt wird.

Andere immunologische Tests im Blut:

Die Luminex-Methodik für die Freisetzung von Zytokinen und die FACS-Technologie für die Expression von Co-Stimulator-Molekülen werden eingesetzt, um die veränderte zelluläre Immunfunktion in Vollblutkulturen im Laufe der Zeit abzuschätzen.

Messung von Lipiden im Blut:

Cholesterin, Triglyceride und HDL-Cholesterin werden beim Screening und bei den Besuchen 5, 6 und 9 gemessen.

Biochemische Sicherheitskontrollen im Serum: Vor und nach jeder Behandlungsperiode werden Blutuntersuchungen zur Bestimmung der Nierenfunktion (Harnstoff und Elektrolyte) und Leberfunktionstests (LFTs) durchgeführt, und die Kreatininkinase wird zu Studienbeginn bestimmt.

Statistische Analyse:

Trennschärfeberechnungen: Eine Stichprobengröße von 44 hat eine Trennschärfe von 90 %, um einen Mittelwertunterschied von 20 l/min im Spitzenexspirationsfluss [PEF] (primärer Endpunkt) zu erkennen, wobei eine Standardabweichung der Unterschiede von 40 l/min unter Verwendung eines gepaarten t angenommen wird -Test mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05. Insgesamt werden 52 Patienten rekrutiert, um sicherzustellen, dass 44 Patienten die Studie abschließen.

Datenverarbeitung und -analyse: Die primäre Analyse ist ein Vergleich zwischen Behandlungen von morgendlichem PEF. Zu den sekundären Endpunkten gehören: Symptom-Scores, Exazerbationsraten, Spirometrie, Ansprechen der Atemwege auf Methacholin, Sputum-Zellzahlen, eNO und immunologische Tests im Blut. Die Hauptanalysen werden mit normalen linearen Modellen durchgeführt, die Parameter für Patient, Periode und Behandlung enthalten. Einige Variablen sind dafür möglicherweise ungeeignet, in diesem Fall werden die Behandlungsunterschiede innerhalb des Patienten berechnet und dann je nach Bedarf entweder durch t-Tests oder Wilcoxon-Tests analysiert.