Försök för att utvärdera effekten av statiner på astmakontroll hos patienter med kronisk astma

Studera design:

Studien kommer att vara en 24-veckors randomiserad dubbelblind crossover-studie som jämför effekten på astmakontroll av oral atorvastatinbehandling (40 mg dagligen) med effekten av en matchad placebo. Varje behandling kommer att administreras i 8 veckor åtskilda av en 6-veckors tvättperiod och en 2-veckors inkörningsperiod före randomisering. Randomisering kommer att utföras i sekventiella block.

Patienterna kommer att bedömas vid 9 besök (13 tillfällen, eftersom vissa besök utförs under 2 dagar): -

Besök 1: Screeningbesök:

• Få skriftligt informerat samtycke
• Allmän medicinsk historia och fysisk undersökning
• Fyll i frågeformuläret om astmakontroll
• Spirometri och reversibilitetstestning.
• Blodprov (35 ml) för IgE-serologi, lipider, leverfunktionstester, kreatininkinas och immunologiska tester (inklusive sVCAM-1, Sicam-1, Spcam, E-selektin, CRP, MCP-1, IL-6, IL-10 och TNF-alfa.).
• Behörighetskontroll
• Utfärda dagbokskort och toppflödesmätare
• Anpassning av astmamedicin till BTS riktlinjer vid behov.

Besök 2: Kliniska baslinjemätningar - 2 veckor efter besök 1 (eller 4 veckor om någon förändring gjorts av baslinjebehandlingen av astma [randomiseringsbesök]):

• Fyll i frågeformuläret om astmakontroll
• Enkät om livskvalitet om astma
• ATS-poäng för att bedöma svårighetsgraden av astma.
• Spirometri och reversibilitetstestning.
• Inducerat sputum
• Utandades NEJ
• Luftvägarnas känslighet för metakolin
• Randomisera patienten om alla kriterier uppfylls.
• Utfärda dagbokskort

Besök 3-9 vid 2, 4, 8, 14, 16, 18 och 22 veckor efter randomisering:

Vid varje studiebesök kommer dagboken för peak expiratory flow (PEF) att bevaras och spirometri utförs. Patienterna kommer att registrera PEF-mätningar morgon och kväll och dagliga symtom under hela studien. Luftvägskänslighet för metakolin, astmakontrollpoäng, frågeformulär om astma livskvalitet, inducerat sputum, utandad NO och blodprover för immunologiska tester, lipider och leverfunktioner kommer att utföras vid besök 5, 6 och 9. Graviditetstest kommer att utföras på alla kvinnor i fertil ålder vid besök 2 och 6 och försökspersoner kommer att informeras om adekvat preventivmedel under och under en månad efter studien.

Om en patient visar sig ha förhöjda lipider vid baslinjen, skulle studien fortsätta och personen hänvisas till lämplig specialist för vidare behandling efter studien.

Om en försöksperson har en exacerbation under uttvättningsfasen av studien kommer besök 6 att skjutas upp tills patienten har varit stabil i 4 veckor.

Läkemedelsbehandling mot astma: Patienterna kommer att uppmanas att fortsätta med sin vanliga läkemedelsbehandling mot astma under hela studien.

Mått:

Registreringar av dagbokskort: astmasymtom, PEF-registreringar och användning av inhalerad beta2-agonist. PEF-mätningar kommer att utföras av patienter hemma med hjälp av en mini-Wright toppflödesmätare (Clement Clarke, Harlow, Storbritannien). Det bästa av tre mätningar kommer att registreras två gånger dagligen (förbehandling) i dagboken. Toppflödesvariabilitet kommer att beräknas från skillnaden mellan högsta och lägsta dagliga avläsning dividerat med medelvärdet för PEF multiplicerat med 100 (amplitud % medelvärde). Genomsnittet av 3 av de senaste 7 dagarnas PEF-mätningar före varje besök kommer att användas för analys.

Exacerbationer av astma: Mild exacerbation definierad som något av följande under 2 på varandra följande dagar: en minskning av toppflödet > 20 % under utgångsvärdet, användning av mer än 3 extra bloss av luftrörsvidgande medel under 24 timmar (exklusive profylaktiska bloss för träning) som jämfört med baslinjevärde eller nattuppvaknande på grund av astma. En allvarlig exacerbation kommer att definieras som varje försämring av astmakontrollen som av utredaren eller allmänläkaren (GP) anses kräva en kort kur med orala kortikosteroider/sjukhusvård eller minskning av toppflödet på morgonen till mer än 30 % under baslinjevärdet vid 2 på varandra följande behandlingar. dagar.

Andra index på sjukdomens svårighetsgrad relaterade till astma: Akutbesök/besök utanför timmar av patienter hos läkaren; GP besök hos patienten hemma; GP eller utredare som ordinerar extra behandling; Olycks- och akutmottagning (A & E) sjukhusvård; sjukhusinläggning och vistelsetid.

Spirometri (FEV1, FVC), reversibilitetstestning: Baslinjemätningar för luftrörsvidgande spirometriska mätningar kommer att registreras från det bästa av tre försök med en torrkilspirometer (Vitalograph, Buckingham, Storbritannien) med mätningar som inte varierar med mer än 5 % eller 0,2 ml. Spirometriska mätningar kommer att göras före och efter nebuliserad salbutamol (2,5 mg). Mätningar kommer att utföras vid samma tid på dygnet (fm eller pm) för varje patient.

Totalt och specifikt IgE: Totalt serum av IgE och IgE mot vanliga allergener (husdammskvalster, gräspollen och kattmjäll) kommer att mätas med enzymimmunanalys (Unicap System, Pharmacia UK Ltd, Milton Keynes, Storbritannien). Totalt IgE > 120 IE/L och specifikt IgE >0,35 IE/L anses vara positivt. Atopi kommer att definieras som närvaron av positivt specifikt IgE mot vanliga allergener.

Luftvägskänslighet: Bronkial utmaningstestning med metakolin kommer att utföras med Cockcrofts teknik med koncentrationer av metakolin från 0,03 till 16 mg. Ett värde på metakolin hyperreaktivitet > 16 mg/ml kommer att läsas som 16 mg/ml. Bronkial hyperreaktivitet definieras som en PC20 FEV1 på < 8 mg/ml. Metakolinprovokationstestning kommer endast att utföras på försökspersoner som har en baseline FEV1 på mer än 60 % förutspådd.

Inducerat sputum: En ultraljudsnebulisator fylls med 3 % koksaltlösning och försökspersonerna andas in den nebuliserade lösningen i 7 minuter efter förbehandling med inhalerad salbutamol. Därefter fylls nebulisatorn med 4 % saltlösning och den nebuliserade lösningen inhaleras i 7 minuter. Slutligen fylls nebulisatorn med 5 % koksaltlösning och den nebuliserade lösningen inhaleras i 7 minuter. Med 5 minuters intervall stoppas inandningen för att tillåta upphostning in i en polypropenbehållare. Provet hålls på is tills det bearbetas för cellräkning och ultracentrifugering för att skörda den lösliga fasen av sputum. Cellräkningar kommer att utföras och supernatanten lagras för analys av inflammatoriska mediatorer. Testet kommer inte att utföras på försökspersoner med en FEV1 < 1 L.

Mätning av utandad NO: Utandad NO kommer att mätas på en kemiluminescensanalysator (LR2149, Logan Research Ltd., Rochester, Kent). Metoderna som används för att mäta utandad NO kommer att följa ATS-riktlinjerna.

Allergendrivet lymfocytproliferativt svar i blodet: Mononukleära celler från perifert blod (106 celler/ml) kommer att odlas med autolog plasma i 3 dagar (mitogen eller anti-CD3/28) eller 7 dagar (rekombinant Der p1-allergen) i ett fuktat atmosfär vid 37°C/5 % CO2. Proliferation kommer att mätas genom inkorporering av tritierad tymidin (0,5uCi) i 16 timmar före skörd på glasfiberfilter och räkning i en beta-räknare.

Andra immunologiska tester i blod:

Luminex-metodik för cytokinfrisättning och FACS-teknologi för co-stimulatormolekylexpression kommer att användas för att uppskatta förändrad cellulär immunfunktion i helblodskulturer över tid.

Mätning av lipider i blod:

Kolesterol, triglycerider och HDL-kolesterol kommer att mätas vid screening och besök 5, 6 och 9.

Säkerhetskontroller av biokemi i serum: Blod för njurfunktion (urea och elektrolyter) och leverfunktionstester (LFT) kommer att utföras före och efter varje behandlingsperiod och kreatininkinas kommer att utföras vid baslinjen.

Statistisk analys:

Effektberäkningar: En provstorlek på 44 kommer att ha 90 % effekt för att detektera en skillnad i medelvärde på 20L/min i toppexpiratoriskt flöde [PEF] (primär endpoint), med antagande av en standardavvikelse av skillnader på 40L/min, med hjälp av en parad t -test med 0,05 dubbelsidig signifikansnivå. Totalt kommer 52 patienter att rekryteras för att säkerställa att 44 patienter slutför studien.

Databearbetning och analys: Den primära analysen är en jämförelse mellan behandlingar av morgon PEF. Sekundära effektmått inkluderar: symtompoäng, exacerbationshastigheter, spirometri, luftvägskänslighet för metakolin, antal sputumceller, eNO och immunologiska tester i blod. Huvudanalyserna kommer att utföras av normala linjära modeller som inkluderar parametrar för patient, period och behandling. Vissa variabler kan vara olämpliga för detta, i vilket fall kommer behandlingsskillnaderna inom patienten att beräknas och sedan analyseras med antingen t-test eller Wilcoxon-test, beroende på vad som är lämpligt.