Badanie kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo giwinostatu u pacjentów ambulatoryjnych z dystrofią mięśniową Beckera

Eksperymentalny: Giwinostat

Givinostat zawiesina doustna (10 mg/ml) dwa razy dziennie po posiłku

Lek: Giwinostat

zawiesina Givinostatu (10 mg/ml)

Inne nazwy:

• ITF2357

Komparator placebo: Placebo

Placebo, zawiesina doustna (10 mg/ml) dwa razy dziennie po posiłku

Lek: Placebo

zawiesina wyprodukowana naśladując Givinostat

Inne nazwy:

• Placebo Porównanie: placebo

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w zakresie całkowitego zwłóknienia (%) w skali logarytmicznej, porównanie histologii biopsji mięśni

Podstawową oceną skuteczności było średnie całkowite zwłóknienie (%) w skali logarytmicznej oceniane na podstawie badania histologicznego biopsji mięśnia dwugłowego w dwóch punktach czasowych (na początku badania i podczas wizyty 11). W szczególności u pacjentów wykonano dwie biopsje mięśnia dwugłowego ramienia: pierwszą przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem (wizyta 2, wartość wyjściowa) i drugą na koniec leczenia (wizyta 11). Dla każdego pacjenta procent całkowitego zwłóknienia obliczono jako log średniej najmniejszych kwadratów dostępnych pól przy każdej ocenie.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w procentowej zawartości frakcji tłuszczowej mięśnia Vastus lateralis i Soleus

Ocenę przeprowadzono porównując spektroskopię rezonansu magnetycznego (MRS) przed i po 12 miesiącach leczenia lekiem Givinostat z placebo. Należy pamiętać, że dane statystyczne wyrażono jako średnią logarytmiczną najmniejszych kwadratów (IC 95%) dla mięśnia obszernego bocznego i średnią najmniejszych kwadratów (IC 95%) przekształconą wstecz w oryginalnej skali dla mięśnia płaszczkowatego.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w procentowej zawartości frakcji tłuszczowej mięśni kończyn dolnych

Przeprowadzono ocenę, porównując obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego Dixon (MRI) przed i po 12 miesiącach leczenia lekiem Givinostat z placebo.

Ocenie poddano mięśnie kończyn dolnych: całe udo, mięsień czworogłowy uda, udo przyśrodkowe, ścięgna podkolanowe, mięsień trójgłowy uda oraz obwód miednicy. Należy pamiętać, że dane statystyczne wyrażono jako: średnie najmniejszych kwadratów (95% CI) dla całego uda, mięśnia czworogłowego, ścięgna podkolanowego, mięśnia trójgłowego uda i obręczy miednicy; natomiast jako średnie log najmniejszych kwadratów (95% CI) dla przyśrodkowej części uda.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w polu przekroju poprzecznego (CSA), w cm2 mięśni kończyn dolnych

Ocenę przeprowadzono porównując wyniki badania rezonansu magnetycznego Dixon przed i po 12 miesiącach leczenia lekiem Givinostat z placebo.

Technika Dixona ma wiele zalet w ocenie chorób układu mięśniowo-szkieletowego. Umożliwia skuteczniejszą supresję tłuszczu niż inne sekwencje i może być stosowana w połączeniu z wieloma różnymi sekwencjami (GRE i SE) i przy użyciu różnych wag (T1, T2 lub gęstość protonów).

Ocenianymi mięśniami kończyn dolnych były: całe udo, mięsień czworogłowy uda, przyśrodkowe udo, ścięgna podkolanowe, mięsień trójgłowy uda i obwód miednicy (dane przedstawiono jako średnią najmniejszych kwadratów).

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w obszarze kurczliwym mięśni kończyn dolnych (MRI)

Przedstawiono podsumowanie średnich zmian w obszarze kurczliwości mięśni kończyn dolnych, porównując wyniki MRI przed i po 12 miesiącach leczenia w zestawie ITT. Uwzględnione mięśnie kończyn dolnych są takie same jak w wyniku 3. Należy pamiętać, że dane statystyczne wyrażono jako średnie najmniejszych kwadratów (95% CI), z wyjątkiem ścięgien podkolanowych, które są wyrażone jako średnie log najmniejszych kwadratów.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w parametrach histologicznych biopsji: CSA według typu (włókna I lub II), całkowite CSA

Podano podsumowanie średniej zmiany pola przekroju poprzecznego (CSA) według typu po 12 miesiącach leczenia w zestawie ITT. Należy pamiętać, że opisowe dane statystyczne wyrażono jako średnie log najmniejszych kwadratów (95% CI) dla włókien CSA typu I oraz jako średnie najmniejszych kwadratów (95% CI) dla włókien CSA typu II i całkowitego CSA.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w procentach dla następujących parametrów histologicznych: włókna z centralizacją jądrową (%), całkowita liczba włókien (%), włókna regeneracyjne (%).

Ocenę parametrów histologicznych, takich jak włókno z centralizacją jądra (%), całkowita liczba włókien (%) i włókna regeneracyjne (%), przeprowadzono porównując biopsje mięśni po 12 miesiącach leczenia Givinostatem. Należy zauważyć, że opisowe dane statystyczne wyrażono jako średnią logarytmiczną najmniejszych kwadratów dla włókien regeneracyjnych (%) i całkowitą liczbę włókien (Slajdy I), natomiast wyrażono jako średnią najmniejszych kwadratów dla włókien z centralizacją jądrową (%) i całkowitą liczbę włókien (Slajdy II i III).

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w procentach dla parametru histologicznego biopsji MFA(%)

Ocenę parametrów histologicznych, takich jak powierzchnia włókien mięśniowych [MFA] (%), przeprowadzono porównując biopsje mięśni po 12 miesiącach leczenia Givinostatem. Frakcję MFA określono na podstawie biopsji, stosując średnią z dostępnych pól. Należy pamiętać, że opisowe dane statystyczne wyrażono jako średnią najmniejszych kwadratów.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w procentach parametrów histologicznych biopsji Tkanka tłuszczowa (%)

Ocenę parametrów histologicznych, takich jak tkanka tłuszczowa (%), przeprowadzono porównując biopsje mięśni po 12 miesiącach leczenia Givinostatem. Należy pamiętać, że opisowe dane statystyczne wyrażono jako średnią logarytmiczną najmniejszych kwadratów.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w innych strukturach histologicznych

Ocenę innych struktur histologicznych, takich jak komórki martwicze, naczynia i wszelkie inne tkanki niełączne obecne w polu mikroskopowym, przeprowadzono porównując biopsje mięśni po 12 miesiącach leczenia Givinostatem. Wartość pokazano jako % w porównaniu ze średnią arytmetyczną dwóch prążków kontroli pozytywnej (tj. osób zdrowych) występujących w tym samym badaniu Western blot. Należy pamiętać, że opisowe dane statystyczne wyrażono jako średnią logarytmiczną najmniejszych kwadratów.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w pomiarze funkcji motorycznych (MFM, wyrażona jako średnia log najmniejszych kwadratów)

Do oceny wykorzystano skalę MFM32, czyli narzędzie przeznaczone dla chorób nerwowo-mięśniowych, mające zastosowanie do wszystkich stopni ciężkości choroby. Został on zweryfikowany pod względem powtarzalności, ważności konstruktu i ważności jednoczesnej. Składa się z 32 pozycji (zadań) sklasyfikowanych w trzech wymiarach: D1, pozycja i transfery; D2, pojemność silnika osiowego i proksymalnego; i D3, dystalna pojemność silnika. Każda pozycja jest oceniana w czteropunktowej skali Likerta. Ogólną ocenę mierzy się w następujący sposób: 0, nie można rozpocząć zadania lub nie można utrzymać pozycji wyjściowej; 1, wykonuje częściowo zadanie; 2, wykonuje zadanie ruchami kompensacyjnymi (krótkotrwale utrzymywana pozycja, spowolnienie, niekontrolowane ruchy itp.); i 3, wykonuje zadanie w pełni i „normalnie”, przy czym ruch jest kontrolowany, opanowywany, kierowany i wykonywany ze stałą prędkością. Ogólny wynik całkowity waha się od 0 (poważne upośledzenie funkcjonalne) do 100 (brak upośledzenia funkcjonalnego).

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w teście funkcji czasu (TFT): czas przejścia/przebiegu 10 metrów

TFT ocenia się na podstawie 3 różnych parametrów, z których jednym jest czas przejścia/przebiegu 10 m. Badanie przeprowadzono z ortezami lub bez, w zależności od preferencji pacjenta. Nie proszono go o start, ale o jak najszybsze dotarcie do mety, pozostawiając mu wybór, w jaki sposób to zrobić. Ze względów bezpieczeństwa osoba oceniająca szła obok pacjenta, ale nie mogła jej w żaden sposób pomóc. Szybkość chodu/biegu obliczono jako 10/czas w sekundach potrzebnych na przebiegnięcie/przejście 10 m. Test został oceniony w następujący sposób:

1. Niezdolny do samodzielnego chodzenia.
2. Nie może chodzić samodzielnie, ale może chodzić z zaciskami na całej długości nóg (KAFO) lub przy wsparciu innej osoby.
3. Wysoce przystosowany chód lordotyczny o szerokiej podstawie. Nie można zwiększyć prędkości chodzenia.
4. Umiarkowanie przystosowany chód. Potrafi przyspieszyć, ale nie może biegać.
5. Potrafi przyspieszyć, ale biegnie z podwójną fazą postawy, tj. nie może oderwać obu stóp od ziemi.
6. Biegnie i odrywa obie stopy od podłoża (bez fazy podwójnej postawy). Im wyższa ocena, tym lepszy wynik.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w teście funkcji czasu (TFT) w funkcji czasu do wzniesienia 4 standardowe kroki

TFT ocenia się na podstawie 3 parametrów, z których jeden to „czas przejścia 4 standardowych stopni”.

Pacjenta poproszono o stanięcie na dole schodów z rękami wzdłuż boków. Na sygnał „start” musiał jak najszybciej i najbezpieczniej wejść po schodach (w razie potrzeby korzystając z poręczy) aż do osiągnięcia pozycji wyprostowanej na najwyższym stopniu schodów. Szybkość wchodzenia po schodach obliczono jako 4/czas w sekundach potrzebny na wejście po 4 standardowych schodach.

Stopień trudności 4-stopniowego wejścia był następujący: 1. Nie można wejść po 4 schodach.2. Wspina się po 4 schodach „w wyznaczonym czasie” (wchodzi jedną stopą na raz, trzymając obie stopy na stopniu przed przejściem do następnego stopnia), trzymając obie ręce na jednej lub obu poręczach.3. Wspina się po 4 schodach „oznaczając czas” (tak samo jak w górę), trzymając jedną rękę na jednej poręczy.4. Wspina się po 4 schodach „na czas” (jak w górę), nie potrzebując poręczy. Wchodzi po 4 schodach naprzemiennie, potrzebuje poręczy do podparcia.6. Wspina się po 4 schodach naprzemiennie, nie potrzebując poręczy. Im wyższy stopień, tym lepszy wynik.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w teście funkcji czasu w funkcji czasu do wstania z podłogi

Test funkcji czasu (TFT) ocenia się na podstawie 3 różnych parametrów, z których jednym jest „czas wstania z podłogi”.

Pacjent rozpoczął badanie w pozycji leżącej na plecach z rękami wzdłuż boków i poproszono go o jak najszybsze wstanie. Wzrost prędkości na podłodze obliczono jako 1/czas w sekundach potrzebny do wstania. Klasyfikacja przedstawiała się następująco:

1. Niemożność stania, nawet przy korzystaniu z krzesła.
2. Objaw wspomaganego Gowersa – wymaga mebli pomagających we wzroście do pełnej wyprostowanej postawy.
3. Znak pełnego Gowersa – przewraca się, wstaje obiema rękami „wspinając się” po nogach, aby osiągnąć pełną wyprostowaną postawę.
4. Znak połowy Gowersa - przewraca się, wstaje, podpierając jedną rękę na nodze.
5. Przewraca się na bok i/lub staje z jedną lub obiema rękami na podłodze, aby zacząć się podnosić, ale nie dotyka nóg.
6. Wstaje bez przewracania się i używania rąk. Im wyższa ocena, tym lepszy wynik.

Zmiana z wartości początkowej na wizytę 11 w zakresie dystansu wykonanego na podstawie 6-minutowego testu marszu/biegu (6MWT, wyrażona jako średnia log najmniejszych kwadratów)

W 6-minutowym teście marszu/biegu (6MWT) oceniano dystans pokonany w ciągu 6 minut. Badanie 6MWT przeprowadzono w pomieszczeniu, na płaskiej, gładkiej ścieżce o długości co najmniej 30 m i szerokości 3 m, zakończonej na każdym końcu stożkiem, po którym pacjent musiał chodzić. Do oznaczenia przebytej odległości w każdej minucie wykorzystano sześć stopniowo ponumerowanych znaczników. Aby wskazać upadki, zastosowano pięć znaczników z kolejnymi literami.

Podczas testu obecnych było dwóch pracowników; fizjoterapeuta, który wydawał instrukcje pacjentowi, oraz członek personelu, który podążał za pacjentem, udzielając mu zachęt. Pacjentowi polecono, aby przechodził od stożka do stożka tak szybko, jak to możliwe, ale bez biegania, i że może zatrzymać się, aby odpocząć, kiedy tylko zechce. Rejestrowano czas przejścia, przebytą odległość po każdej minucie, czas każdego upadku i odległość przebytą przed każdym upadkiem.

Podsumowanie maksymalnego dystansu przebytego/biegniętego w ciągu 6 minut po 12 miesiącach leczenia podano w minutach.

Odsetek pacjentów z pogorszeniem < 10% w 6MWT po 12 miesiącach leczenia.

Odsetek pacjentów, u których wystąpiło < 10% pogorszenie w teście 6-minutowego marszu po 12 miesiącach leczenia Givinostatem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

Liczba uczestników, którzy stracili zdolność poruszania się podczas badania (od wartości początkowej do 12. miesiąca)

Odsetek pacjentów tracących zdolność chodzenia od wartości początkowej do końca badania (wizyta 11 lub miesiąc 12)

Odsetek pacjentów, którzy upadli podczas 6MWT

Przedstawiono podsumowanie liczby pacjentów, którzy upadli oraz liczby upadków występujących podczas 6MWT.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w zakresie siły mięśni ocenianej na podstawie wyprostu kolana i zgięcia łokcia

Oceny dokonano na podstawie średniego wyprostu lewego i prawego kolana oraz średniego zgięcia lewego i prawego łokcia za pomocą miometrii ręcznej (HHM). Za jego pomocą mierzono siłę mięśni prostowników stawu kolanowego i zginacza łokcia za pomocą standardowych procedur; Rejestrowano 3 pomiary dla każdej grupy mięśni po każdej stronie. Obliczono średnią z 3 pomiarów.

Wyprost kolana: pacjent siedział, miednica i kolano były pod kątem 90°. Jego/jej stopy znajdowały się nad ziemią, a kość udowa znajdowała się w neutralnym rotacji. Mógłby trzymać się krawędzi łóżka/krzesła, a w razie potrzeby zapewnić dodatkową stabilizację w dystalnej trzeciej części uda, tuż nad kolanem. HHM umieszczono na przedniej powierzchni dolnej jednej trzeciej kości piszczelowej, proksymalnie do stawu skokowego.

Zgięcie łokcia: leżąc na plecach, ramię u boku, łokieć zgięty pod kątem 90°, przedramię w pozycji leżącej. MMH umieszczono pomiędzy środkową i dalszą trzecią częścią przedramienia, proksymalnie do promieniowego wyrostka rylcowatego.

Średnie zmiany w jakości życia od wartości początkowej do wizyty 11 (QoL, oceniana za pomocą 36-punktowego krótkiego badania ankietowego [SF36])

Pokazane jest podsumowanie QoL (SF-36, krótka ankieta dotycząca pojedynczych pozycji) w zestawie ITT.

Jakość życia (SF-36) ocenia się biorąc pod uwagę:

• Funkcjonowanie fizyczne (PF)
• Rola fizyczna (RP)
• Ból ciała (BP)
• Ogólny stan zdrowia (GH)
• Witalność (VT)
• Funkcjonowanie społeczne (SF)
• Rola-Emocjonalna (RE)
• Zdrowie psychiczne (MH)
• Podsumowanie komponentów fizycznych (PCS)
• Podsumowanie komponentów mentalnych (MCS) Skala SF-36 składa się z ośmiu skalowanych wyników, które stanowią ważoną sumę pytań w danej sekcji. Każda skala jest bezpośrednio przekształcana na skalę 0-100 przy założeniu, że każde pytanie ma taką samą wagę. Im niższy wynik, tym większa niepełnosprawność. SF-36 to zestaw ogólnych, spójnych i łatwych w zarządzaniu mierników jakości życia. Środki te opierają się na zgłoszeniach pacjentów i są szeroko stosowane przez organizacje opieki zarządzanej do rutynowego monitorowania i oceny wyników opieki nad dorosłymi pacjentami.

Liczba pacjentów, u których wystąpiły objawy TEAE o dowolnym nasileniu, poważne i inne niż poważne) od wartości początkowej do końca badania (EOS).

Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE) definiuje się jako zdarzenia, których początek następuje po rozpoczęciu leczenia objętego badaniem. AE to nieprzewidziane zdarzenie medyczne powstałe po ekspozycji na lek, które niekoniecznie jest spowodowane przez ten lek. Poważne AE to działanie niepożądane, które powoduje śmierć, zagraża życiu, wymaga hospitalizacji lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji, powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niesprawność lub jest wadą wrodzoną.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w zakresie procentu frakcji tłuszczowej mięśni kończyn dolnych (log)

Przeprowadzono ocenę, porównując obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego Dixon (MRI) przed i po 12 miesiącach leczenia lekiem Givinostat z placebo.

Ocenie poddano mięśnie kończyn dolnych: całe udo, mięsień czworogłowy uda, udo przyśrodkowe, ścięgna podkolanowe, mięsień trójgłowy uda oraz obwód miednicy. Należy pamiętać, że dane statystyczne wyrażono jako: średnie najmniejszych kwadratów (95% CI) dla całego uda, mięśnia czworogłowego, ścięgna podkolanowego, mięśnia trójgłowego uda i obręczy miednicy; natomiast jako średnie log najmniejszych kwadratów (95% CI) dla przyśrodkowej części uda.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w obszarze kurczliwości mięśni kończyn dolnych (MRI) (log)

Przedstawiono podsumowanie średnich zmian w obszarze kurczliwości mięśni kończyn dolnych, porównując wyniki MRI przed i po 12 miesiącach leczenia w zestawie ITT. Uwzględnione mięśnie kończyn dolnych są takie same jak w wyniku 3. Należy pamiętać, że dane statystyczne wyrażono jako średnie najmniejszych kwadratów (95% CI), z wyjątkiem ścięgien podkolanowych, które są wyrażone jako średnie log najmniejszych kwadratów.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w parametrach histologicznych biopsji: CSA według typu (włókna I lub II), całkowite CSA (log)

Podano podsumowanie średniej zmiany pola przekroju poprzecznego (CSA) według typu po 12 miesiącach leczenia w zestawie ITT. Należy pamiętać, że opisowe dane statystyczne wyrażono jako średnie log najmniejszych kwadratów (95% CI) dla włókien CSA typu I oraz jako średnie najmniejszych kwadratów (95% CI) dla włókien CSA typu II i całkowitego CSA.

Średnia zmiana od wartości początkowej do wizyty 11 w procentach dla następujących parametrów histologicznych: włókna z centralizacją jądrową (%), całkowita liczba włókien (%), włókna regeneracyjne (%). (Dziennik)

Ocenę parametrów histologicznych, takich jak włókno z centralizacją jądra (%), całkowita liczba włókien (%) i włókna regeneracyjne (%), przeprowadzono porównując biopsje mięśni po 12 miesiącach leczenia Givinostatem. Należy zauważyć, że opisowe dane statystyczne wyrażono jako średnią logarytmiczną najmniejszych kwadratów dla włókien regeneracyjnych (%) i całkowitą liczbę włókien (Slajdy I), natomiast wyrażono jako średnią najmniejszych kwadratów dla włókien z centralizacją jądrową (%) i całkowitą liczbę włókien (Slajdy II i III).