Farmakogenomiczna ocena odpowiedzi przeciwnadciśnieniowych

Proponowana praca powinna pomóc w osiągnięciu długoterminowego celu, jakim jest dobór terapii lekami przeciwnadciśnieniowymi w oparciu o geny pacjenta. Nadciśnienie tętnicze (HTN) jest najczęstszą chorobą przewlekłą, na którą przepisywane są leki, oraz najczęstszym czynnikiem ryzyka zawału serca, udaru mózgu, niewydolności nerek i niewydolności serca. Odpowiedzi na leki przeciwnadciśnieniowe wykazują znaczną zmienność między pacjentami, co przyczynia się do słabych wskaźników kontroli nadciśnienia tętniczego (obecnie 34% w USA) oraz częstego nieprzestrzegania zaleceń i przerywania terapii. Proponujemy identyfikację genetycznych czynników predykcyjnych przeciwnadciśnieniowej i niekorzystnej odpowiedzi metabolicznej na dwa preferowane i kontrastujące farmakodynamicznie leki, beta-bloker (atenolol) i diuretyk tiazydowy (hydrochlorotiazyd), podawane początkowo w monoterapii, a następnie w skojarzeniu, u 800 osób z niepowikłaną nadciśnienie. Wysokiej jakości dane dotyczące fenotypów, w tym domowe i ambulatoryjne pomiary odpowiedzi na ciśnienie krwi (BP) oraz pomiary wrażliwości na lipidy i insulinę dotyczące niepożądanych odpowiedzi metabolicznych, będą powiązane ze zmiennością genetyczną za pomocą dwóch podejść. Po pierwsze, testując 7 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w każdym z 70 genów kandydujących, zbadamy wpływ zmienności tych genów na reakcje na beta-blokery i leki moczopędne (Cel szczegółowy 1). Będzie to obejmować ocenę powiązań genetycznych z: odpowiedziami hipotensyjnymi na monoterapię (Cel 1a), dodaniem drugiego leku do monoterapii (Cel 1b) i terapią skojarzoną (Cel 1c); oraz niekorzystne odpowiedzi metaboliczne na monoterapię i terapię skojarzoną (Cel 1d). To podejście do genów kandydujących zostanie uzupełnione odkryciem nowych genów zaangażowanych w zmienne BP i reakcje metaboliczne na beta-blokery i diuretyki poprzez przetestowanie 20 000 przypuszczalnych funkcjonalnych SNP, które obejmują ludzki genom (Cel szczegółowy 2). Podobnie jak w Celu 1, Cel 2 będzie obejmował badanie związków z przeciwnadciśnieniowymi i niepożądanymi reakcjami metabolicznymi na monoterapię i terapię skojarzoną. Proponowane badania znacznie zwiększą naszą wiedzę na temat farmakogenetyki mono- i skojarzonej terapii przeciwnadciśnieniowej. Doprowadzi to również do tworzenia zestawów danych i próbek, które mogą być wykorzystywane przez innych w terenie, poprzez zdeponowanie danych w PharmGKB oraz utworzenie unieśmiertelnionych linii komórkowych od wszystkich uczestników badania w celu udostępniania danych i próbek biologicznych innym badaczom. Proponowane badania są znaczące, ponieważ genetycznie ukierunkowana terapia przeciwnadciśnieniowa może prowadzić do znacznie wyższych wskaźników odpowiedzi i mniejszej liczby działań niepożądanych niż zwykłe podejście metodą prób i błędów. Prawdopodobnie doprowadziłoby to do wyższych wskaźników kontroli HTN, mniejszego zapotrzebowania na polipragmazję, zmniejszenia kosztów opieki zdrowotnej i lepszych wyników.