Évaluation pharmacogénomique des réponses antihypertensives

Les travaux proposés devraient contribuer à atteindre l'objectif à long terme de sélection d'un traitement médicamenteux antihypertenseur en fonction de la constitution génétique du patient. L'hypertension (HTN) est la maladie chronique la plus courante pour laquelle des médicaments sont prescrits et le facteur de risque le plus répandu de crise cardiaque, d'accident vasculaire cérébral, d'insuffisance rénale et d'insuffisance cardiaque. Les réponses au traitement médicamenteux antihypertenseur présentent une variabilité interpatient considérable, contribuant à de faibles taux de contrôle de l'HTN (actuellement 34 % aux États-Unis) et à une non-observance et à un abandon fréquents du traitement. Nous proposons d'identifier les prédicteurs génétiques des réponses antihypertensives et métaboliques indésirables à deux médicaments préférés et pharmacodynamiquement opposés, un bêta-bloquant (aténolol) et un diurétique thiazidique (hydrochlorothiazide) administrés initialement en monothérapie, puis en association, à 800 personnes atteintes d'une maladie non compliquée. hypertension. Des données phénotypiques de haute qualité, y compris des mesures à domicile et ambulatoires de la réponse de la pression artérielle (TA), et des mesures de sensibilité aux lipides et à l'insuline des réponses métaboliques indésirables seront liées à la variation génétique par deux approches. Dans un premier temps, en testant 7 polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans chacun des 70 gènes candidats, nous examinerons l'influence de la variation de ces gènes sur les réponses aux bêta-bloquants et aux diurétiques (Objectif spécifique 1). Cela comprendra l'évaluation des associations génétiques avec : les réponses antihypertensives à la monothérapie (objectif 1a), l'ajout d'un deuxième médicament à la monothérapie (objectif 1b) et la thérapie combinée (objectif 1c) ; et les réponses métaboliques indésirables à la monothérapie et à la thérapie combinée (Objectif 1d). Cette approche des gènes candidats sera complétée par la découverte de nouveaux gènes impliqués dans la tension artérielle variable et les réponses métaboliques aux bêta-bloquants et aux diurétiques en testant 20 000 SNP fonctionnels putatifs qui couvrent le génome humain (objectif spécifique 2). Comme dans l'objectif 1, l'objectif 2 comprendra des tests d'association avec des réponses métaboliques antihypertensives et indésirables à la monothérapie et à la thérapie combinée. La recherche proposée augmentera considérablement notre compréhension de la pharmacogénétique des thérapies antihypertensives mono- et combinées. Cela conduira également à la création d'ensembles de données et d'échantillons pouvant être utilisés par d'autres sur le terrain, grâce au dépôt de données sur PharmGKB, et à la création de lignées cellulaires immortalisées de tous les participants à l'étude pour partager des données et des échantillons biologiques avec d'autres chercheurs. La recherche proposée est importante car un traitement antihypertenseur génétiquement ciblé pourrait entraîner des taux de réponse considérablement plus élevés et moins d'effets indésirables que l'approche habituelle par essais et erreurs. Cela conduirait probablement à des taux plus élevés de contrôle HTN, moins de besoin de polypharmacie, des coûts de soins de santé réduits et de meilleurs résultats.